Клинический полиморфизм аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. Роль молекулярно-генетической диагностики

Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС-1, кандидополиэндокринный синдром, OMIM *240300) — уникальное заболевание аутоиммунной природы, в основе которого лежит нарушение структуры одного гена [1, 7].

Традиционно этот синдром характеризуется сочетанием гипопаратиреоза, кожно-слизистого кандидоза и первичной надпочечниковой недостаточности. Однако клиническая картина заболевания значительно разнообразнее и включает в себя аутоиммунное поражение ряда эндокринных и неэндокринных органов [3],

Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание с относительно высокой частотой встречается в популяции иранских евреев (1:6000—9000), в финской популяции (1:25 000) и среди жителей Сардинии на севере Италии (1:14 000). Открытие в 1997 г. гена, ответственного за развитие АПС-1, является новой вехой в истории эндокринологии и иммунологии. Впервые была установлена моногенная природа аутоиммунного заболевания. Этот ген назван геном аутоиммунного регулятора (AIRE). Он локализован на длинном плече хромосомы 21 (21q22.3), состоит из 14 экзонов и преимущественно экспрессируется в тимусе. Локализация белка AIRE в клеточном ядре, наличие специфических ДНК-связы- вающих мотивов в его структуре указывают на то, что он относится к классу регуляторных белков, но пока не известно, в регуляции экспрессии какого гена (ов) он принимает участие [2, 6].

На сегодняшний день описано более 50 мутаций в гене AIRE, самыми распространенными являются R257X, 109dell3, R139X. Эти мутации затрагивают области гена, ответственные за формирование ДНК-связывающих доменов [8].

Диагностика АПС-1 с использованием современных молекулярно-генетических методов значительно расширяет представления о клиническом разнообразии этого заболевания.

Материалы и методы

Условием для постановки клинического диагноза АПС-1 являлось наличие 2 из 3 основных признаков: гипопаратиреоза, хронического кожно- слизистого кандидоза (ХКСК), хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН). Если в семье пациента имелся больной АПС-1 первой степени родства, диагноз ставили при наличии одного из вышеуказанных признаков. В наше исследование мы также включили пациентов с изолированными ХКСК, гипопаратиреозом и первичной ХНН неустановленной этиологии.

Всем пациентам с целью активного выявления возможных признаков АПС-1 проводили стандартное обследование, включающее в себя анализ родословной, клинический осмотр, ~ клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (калий, натрий, кальций общий и ионизированный, фосфор, билирубин, АЛТ, ACT, ГГТ, щелочная фосфатаза, общий белок, креатинин, мочевина), УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы, гормональное обследование (определение уровня свТ₄, ГГГ, кортизола, АКТГ, активности ренина плазмы, содержания паратгормона). Для исключения наличия субклинической надпочечниковой недостаточности проводили стимуляционную пробу с АКТГ (синактен-депо). Для уточнения причины отставания в росте определяли костный возраст по методу Greulich-Pyle, уровень инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1) или СТГ на фоне стимуляционной пробы с клофелином. С целью выявления гипогонадизма определяли уровень ЛГ, ФСГ, эстрадиола или тестостерона. При наличии специальных показаний проводили дополнительное обследование и лечение с привлечением других специалистов (гематологов, гепатологов, гастроэнтерологов, ортопедов, офтальмологов, иммунолог