Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Ближайшие метаболиты прогестерона (4,5-дигидропро-гестероны) - возможные стимуляторы начала родов

https://doi.org/10.14341/probl200551547-49

Полный текст:

Аннотация

Изучение влияния 16α,17α-циклогексанодигидропрогестеронов, структурных аналогов ближайших метаболитов прогестерона (4,5-дигидропрогестеронов), на ткани матки интактных, оплодотворенных и псевдобеременных крыс показало, что они вызывают деструкцию эпителия матки. Этот эффект не сказывается на скорости и полноте имплантации зародыша, но может играть роль в процессе родов, облегчая отторжение плода. Ранее нами было показано, что указанные аналоги метаболитов прогестерона снимают блокировку последним рецептора окситоцина и вызывают деструкцию миометрия псевдобеременных животных. Эти факты позволяют высказать предположение о том, что природные метаболиты прогестерона - 4,5 дигидропрогестероны, накапливаясь к концу беременности, могут играть роль пусковых соединений - "гормонов родов".

Для цитирования:


Камерницкий А.В., Левина И.С., Милованов А.П., Халанский А.С. Ближайшие метаболиты прогестерона (4,5-дигидропро-гестероны) - возможные стимуляторы начала родов. Проблемы Эндокринологии. 2005;51(5):47-49. https://doi.org/10.14341/probl200551547-49

For citation:


Kamernitsky A.V., Levina I.S., Milovanov A.P., Khalansky A.S. The closest progesterone metabolites (4,5-dihydroprogesterones) are possible stimulants of the onset of labor. Problems of Endocrinology. 2005;51(5):47-49. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200551547-49

При изучении биологических свойств 16а, 17а-цикло- гексано-5а- и 5р-прегнан-3,20-дионов (I) и (II), аналогов ближайших метаболитов природного прогестерона, проявивших антигормональные свойства [7], мы обнаружили [4], что введение этих препаратов песевдобеременным крысам, приведенным в это состояние путем эстрогени- зации (4 дня) и обработки прогестином (14 дней), вызывает резкую деструкцию гипертрофии миометрия, в то же время слабее влияя на эндометрий. Ранее установлено низкое сродство препаратов (I) и (II) к классическому цитозольному рецептору прогестерона (РП) [10]. Исследование ткани матки псевдобеременных животных на наличие еще каких-либо цитозольных рецепторных центров, специфически связывающих тестируемые соединения, показало полное их отсутствие. Все это свидетельствовало, по-видимому, о независимости антигормо- нального действия ди гидросоединений (I) и (II) от РП.

Избирательность антигормонального действия препаратов (I) и (II), приводящего преимущественно к деструкции миометрия, заставила нас заинтересоваться наличием каких-либо других проявлений влияния этих соединений. Для проверки такой возможности было проведено гистологическое исследование влияния (I) и других стероидов ряда прегна-О'-пентаранов (16а, 17а-цик- лоапканопрогестеронов) [6] на ткань матки интактных неполовозрелых самок крыс. Как оказалось, единственным препаратом, давшим заметный эффект, явился 5а- дигидропентаран (I), вызвавший деструкцию эпителия

'Работа выполнена при финансовой поддержке РФПИ, гранд № 02-03-32523.

матки, проявляющуюся в утрате четко выраженного расположения клеток и уменьшении толщины слоя.

Обнаружение такого, по-видимому, мембранотропного эффекта ближайшего метаболита прогестерона представляло несомненный интерес, поскольку эпителий матки играет значительную роль в самом начале беременности в процессе имплантации, образуя "окна", обеспечивающие возможность приклеивания зародыша к его поверхности и образования "ворот" для проникновения зародыша в эндометрий и предотвращения отторжения последним чужеродных белков зародыша [9]. Обнаруженный факт деструкции эпителия мог бы внести изменения в протекание процесса имплантации. В связи с этим был поставлен эксперимент по введению 5а-ди- гидропентарана (I) (по 0,2 мг на животное подкожно) оплодотворенным крысам на 4—7-й день и исследованию состояния матки животных, забитых на 11-й день после оплодотворения.

Материалы и методы

В экспериментах использовали 16а, 17а-циклогекса- но-5а-прегнан-3,20-дион (I), синтезированный ранее [7].

Для обнаружения возможных эффектов 5а-дигидро- 16а,17а-циклогексанопрогестерона (I) и других прегна- О'-пентаранов использовали неполовозрелых самок крыс, которым однократно внутримышечно вводили раствор стероида (по 0,2 мг на животное в масле). Через 1 сут после введения животных декапитировали пдд наркозом, матки выделяли и после обычной гистологической проводки с помощью микротома делали перпендикулярные срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопирование показало, что единственным достоверным результатом действия соединения (I) является деструкция маточного эпителия.

Для изучения влияния препарата (I) на протекание имплантации использовали взрослых самок крыс, которых разделили на 2 группы (контрольную и опытную) по 6 животных. В ходе предварительного обследования оплодотворенных крыс (факт оплодотворения определяли по влагалищному мазку) на 4—9-й день установлено, что имплантация отмечается на 7-й день после оплодотворения.

Подопытным животным на 4, 5, 6, 7-е сутки вводили раствор (I) в масле (по 0,2 мг на животное внутримышечно). На 10—11-е сутки после оплодотворения животных контрольной и опытной групп декапитировали под наркозом, матку и яичники выделяли и подвергали гистологической проводке. Блоки с утолщениями маточных труб разрезали на микротоме перпендикулярно с частотой не менее 20—22 срезов, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Данные серийные срезы соответствовали различным сегментам утолщений труб (случайная выборка). Определение результатов проводили на световом микроскопе (ув. 100). Для сравнения и оценки срезы матки разделили на 5 групп по степени децидуализации стромы эндометрия, объема цитотрофобластической инвазии и формирования зародышевых структур: 1-я — с частичной децидуализацией при отсутствии инвазии и сохранении просвета трубы; 2-я — с частичной децидуализацией с началом инвазии при сохранении просвета; 3-я — с полной децидуализацией (просвет отсутствует) без цитобластической инвазии; 4-я — с полной децидуализацией и распространенной цитотрофической инвазией; 5-я — с выявленными экстраэмбриональными структурами (стенка желточного мешка, амниотические мембраны и части зародыша).

Кроме того, учитывали интактные сегменты маток. Отмечены также элементы анэмбрионии (главным образом в 4-й и 5-й группах), отнесенные ко всему числу срезов. Полученные результаты приведены в таблице.

Результаты и их обсуждение

Результаты эксперимента показывают, что введение антигормона не только не снизило возможность имплантации, но даже несколько облепило и ускорило ее протекание. Это проявилось в достоверном увеличении размеров и степени развития зон децидуализации и числа экстраэмбриональных структур. Очевидно, что дигидропрогестины не влияют на уже образовавшиеся "окна" эпителия, но, скорее всего, облегчают бластоцисте доступ к ним. Причина увеличения числа погибших зародышей пока неясна, но может быть связана с воздействием антигормона на оплодотворенную яйцеклетку в полости матки до ее имплантации [8].

Судя по всему, дигидропентараны (I) и (II) и, скорее всего, ближайшие нативные метаболиты прогестерона (5а- и 5р-дигидропрогестероны) действительно не влияют на эндометриальную прогестинную функцию прогестерона и не являются его антагонистами в этом отношении. Это полностью согласуется с полученными ранее предварительными данными [ 11 ] об отсутствии заметного контрацептивного влияния раннего (1—6-й день после оплодотворения) введения 5а-дигидропентарана (I) на число выношенных крысят.

Помимо участия эпителия матки в имплантации, известно [9], что на самых последних стадиях беременности при подготовке к родам происходит почти полное исчезновение маточного эпителия, облегчающее, по-видимому, отторжение плода. Принято считать, что это обусловлено механическим растяжением его под влиянием плода, однако обнаруженное влияние 5а-дигидропента- рана позволяет предположить, что это явление может быть связано с мембранотропным эффектом ближайших метаболитов прогестерона, накапливающихся к концу беременности [9]. Такое предположение заставило нас вернуться к исследованию состояния маточного эпителия в опыте [4] по формированию псевдобеременности и ее прекращению с помощью 5а- и 5р-дигидропентаранов (I) и (II). Как показал просмотр препаратов у животных, обработанных этими соединениями, эпителий матки псевдобеременных крыс, получавших соединение (I), претерпел определенные изменения: он утратил свою целостность, между сохранившимися частями зияют довольно обширные участки либо лишенные его вообще, либо содержащие отдельные характерные клетки эпителия. Имеются участки с резко разреженными клетками. Все это свидетельствует о имеющейся и здесь тенденции к деструкции эпителия матки под влиянием аналога дигидропрогестерона.

Обнаруженное действие 5а-дигидропрегнапентарана (I) подтверждает отмеченную нами [2] независимость его частичного антипрогестинного действия от классического цитозольного РП и, следовательно, неклассический характер прямого действия самого нативного прогестерона на эти ткани. На это же указывает описанная нами ранее [1—3] неспособность 16а, 17а-циклоалканопроге- стеронов с 3—5-членными D'-карбоциклами, обладающих высоким сродством к РП и высокой активностью в тесте Клауберга—Мак-Фейла, влиять на сохранение беременности.

Заключение

Открытая способность аналогов ближайших природных метаболитов прогестерона вызывать деструкцию эпителия матки вкупе с проявленным ими снятием прогестероновой блокады действия окситоцина [5] и последующим деструктивным действием на гипертрофию миометрия [4] доказывают, что первичные метаболиты прогестерона 5а- и 5р~дигидропрогестероны — могут являться наиболее вероятными кандидатами на роль инициаторов родового процесса — своего рода "гормонами родов".

Список литературы

1. Камерницкий А.В., Игнатов В.Н., Левина И.С. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1977. - № 10. - С. 96-98.

2. Камерницкий А. В., Куликова Л.Е., Левина И.С. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1979. - № 10. - С. 40-44.

3. Камерницкий А.В., Игнатов В.Н., Левина И.С. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1984. - № 1. - С. 45-48.

4. Камерницкий А.В., Левина И.С., Куликова Л.Е. и др. // Биоорган, химия. - 2002. - Т.28. - С. 261-268.

5. Карева Е.Н., Камерницкий А.В., Левина И.С. и др. // Эксперим. и клин, фармакол. - 1990. - Т.62, № 5. - С. 25-27.

6. Левина И.С., Камерницкий А.В. // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т.24, № 10. - С. 31-39.


Об авторах

А. В. Камерницкий

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН


Россия


И. С. Левина

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН


Россия


А. П. Милованов

Институт морфологии человека РАМН


Россия


А. С. Халанский

Институт морфологии человека РАМН


Россия


Для цитирования:


Камерницкий А.В., Левина И.С., Милованов А.П., Халанский А.С. Ближайшие метаболиты прогестерона (4,5-дигидропро-гестероны) - возможные стимуляторы начала родов. Проблемы Эндокринологии. 2005;51(5):47-49. https://doi.org/10.14341/probl200551547-49

For citation:


Kamernitsky A.V., Levina I.S., Milovanov A.P., Khalansky A.S. The closest progesterone metabolites (4,5-dihydroprogesterones) are possible stimulants of the onset of labor. Problems of Endocrinology. 2005;51(5):47-49. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200551547-49

Просмотров: 36


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)