Скрининг беременных женщин на врожденную дисфункцию коры надпочечников: результаты и перспективы

В связи с ухудшением демографических показателей в нашей стране одной из актуальных задач современного акушерства является сохранение каждой желанной беременности. В Тюмени, по данным Городского управления по здравоохранению, за последние 10 лет частота невынашивания беременности колеблется от 7,68 до 14,58%.

В структуре эндокринных заболеваний, создающих препятствие для зачатия и вынашивания беременности, преобладает синдром гиперандрогении. По данным А. Т. Раисовой (1990 г.), 46—77% нарушений менструального цикла и 65—74% случаев бесплодия эндокринного генеза обусловлены гипе- рандрогенией.

Одной из основных причин развития гиперандрогении у женщин является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН). Это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов, принимающих участие в биосинтезе стероидов в коре надпочечников. В настоящее время выделяют 5 вариантов ВДКН, при этом в 95% случаев заболевание обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы (21-ОН) [1—4, 8, 9]. Клинически недостаточность 21-ОН протекает в виде 3 форм: сольтеряющей, простой вирильной и неклассической.

Распространенность классической формы ВДКН составляет в среднем 1 случай на 14 500 новорожденных [1, 2, 8]. Частота неклассического варианта недостаточности 21-ОН в общей популяции очень высока — от 0,3 до 4%, что позволяет считать данный дефект одним из наиболее часто встречающихся наследственных заболеваний [1—3, 8, 9]. В то же время популяционные исследования о распространенности неклассической формы ВДКН в России отсутствуют.

В основе патогенеза заболевания лежит дефицит кортизола, который по принципу обратной связи приводит к гиперпродукции АКТГ и как следствие к развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза [1, 2, 8, 9]. Фермент 21-ОН участвует в цепи синтеза кортизола на этапе окисления 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) — предшественника кортизола — в И-дезоксикортизол. Обратно пропорциональная зависимость между активностью фермента 21-ОН и уровнем 17-ОНР позволяет рассматривать этот гормон как биохимический маркер 21-ОН-дефицита [4, 7]. При этом определяются высокие концентрации малых андрогенов: андростендиона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С), биосинтез которых не зависит от активности 21-ОН [2, 3].

Клинические проявления гиперандрогении при неклассической форме 21-ОН-дефицита чрезвычайно вариабельны и зависят от степени снижения активности фермента. У девочек пубертатного возраста и взрослых женщин наиболее часто встречаются нарушения менструальной функции, первичное или вторичное бесплодие, а в случае наступления беременности повышается риск невынашивания [5, 6].

С 2001 г. на базе Тюменского городского центра иммунореабилитации и иммунопрофилактики (главный врач Е. В. Кашуба) при поддержке Управления по здравоохранению Тюмени начато определение сывороточных маркеров, характеризующих течение беременности. В спектр обследования беременных женщин независимо от наличия клинических симптомов гиперандрогении включено определение уровня ДЭА-С и 17-ОНР.

Целью настоящей работы явилось изучение динамики показателей ДЭА-С и 17-ОНР у беременных женщин Тюмени в зависимости от срока беременности.

Материалы и методы

Проанализированы карты наблюдения беременных женщин за 2002—2003 гг. в женской консультации № 3 Тюмени и перинатальном центре при ГЛПУ ТО "Тюменский областной центр охраны материнства и детства". Уровень ДЭА-С исследовали у 1485 (52,7%) беременных, уровень 17-ОНР — у 230 (8,2%).

Гормональное исследование проводили в лаборатории Тюменского городского центра иммунореабилитации и иммунопрофилактики с использованием анализатора для фотометрического ИФА ("Multiscan"; "Labsistems", Финляндия). Реактивы для определения уровня ДЭА-С — "Activ DHEA-S DSL-10 3500", США (лабораторная норма для беременных женщин 0,2—1,2 мкг/мл), для определения содержания 17-ОНР — "DRG 17a-OH-Proges- terone Е 1 А-1292", США (лабораторная норма в III триместре беременности 2,0—12,0 нг/мл).

Настоящая работа представляет собой проспективное исследование, материалы которого обработаны с использованием программ Microsoft Excel (версия 5.0) и SPSS (версия 11.5). Учитывая непараметрический характер распределения уровней ДЭА-С и 17-ОНР, проведен перцентильный анализ. Для выявления связей между показателями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст обследованных женщин составил 26,5 ± 5,1 года (15—45 лет). По национальному признаку беременные распределились следующим образом: 1288 (87%) — русские, 60 (4,1%) — татарки и 133 (8,9%) — прочие национальности.

У большинства беременных уровень ДЭА-С определяли во всех триместрах беременности: в I триместре у 872 (58,7%), во II у 1097 (73,9%), в III у 434 (29,2%); в то время как уровень 17-ОНР исследовали реже: в I триместре — у 125 (8,4%), во II у 104 (7%), в III у 22 (1,5%) беременных.

До настоящей беременности ни одна женщина не имела диагноза ВДКН и не получала гормонозаместительной терапии.

С целью изучения динамики уровня ДЭА-С в период беременности нами проведен перцентильный анализ показателя по триместрам (рис. 1).

Установлено, что уровень ДЭА-С достоверно снижается к концу срока беременности (р < 0,05), в то же время медиана и 95-й перцентиль уровня ДЭА-С превышает показатели лабораторной нормы для беременных женщин во всех триместрах.

Анализ результатов определения уровня ДЭА-С у 1485 беременных показал, что он превышал лабораторную норму у 1051 (71%) женщины (рис. 2).

Учитывая, что основным патогенетическим маркером неклассической формы ВДКН является уровень 17-ОНР, был проведен перцентильный анализ данного показателя по триместрам беременности.

Установлено, что медиана уровня 17-ОНР лежит в пределах нормативных показателей для беременных женщин, а 95-й перцентиль незначительно превышает ее (рис. 3).

При анализе результатов скрининга беременных женщин на 17-ОНР выявлено превышение нормативного показателя у 15% обследованных.

В исследовании не установлено корреляционной связи между повышением уровней ДЭА-С и 17-ОНР.

Выводы

1. Отсутствие корреляционной связи между повышением показателей ДЭА-С и 17-ОНР не позволяет использовать уровень ДЭА-С в качестве единственного диагностического критерия ВДКН у беременных.
2. При скрининговом обследовании у 1051 (71%) женщины отмечено повышение уровня ДЭА-С относительно лабораторной нормы, установленной для беременных. Данный факт определяет необходимость пересмотра существенных нормативов содержания ДЭА-С у беременных женщин, что требует дальнейших исследований.