Preview

Стероидогенез в коре надпочечников и секреция надпочечниковых андрогенов при болезни и синдроме Иценко–Кушинга

https://doi.org/10.14341/probl200753126-30

Полный текст:

Аннотация

Исследовали суточную динамику секреции дегидроэпиандростерона, его сульфата и кортизола, а также их предшественников (17-гидроксипрегненолона, 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортизола) у больных с синдромом и болезнью Иценко-Кушинга. Для каждого гормона были вычислены среднесуточные концентрации в крови. Оценивали активность ферментных систем стероидогенеза по отношению среднесуточных концентраций предшественника и продукта ферментативной реакции. Полученные результаты показывают, что для больных болезнью Иценко-Кушинга характерно образование повышенных количеств кортикостероидов (как кортизола, так и андрогенов) через Δ5-путь с возрастанием активности 11β-гидроксилазы и сульфатазы. У больных с синдромом Кушинга образование повышенных количеств кортизола осуществляется через Δ4-путь, тогда как синтез андрогенов по Δ5-пути минимален (вследствие снижения активности 17,20-десмолазы).

Для цитирования:


Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Тодуа Т.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Стероидогенез в коре надпочечников и секреция надпочечниковых андрогенов при болезни и синдроме Иценко–Кушинга. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(1):26-30. https://doi.org/10.14341/probl200753126-30

For citation:


Goncharov N.P., Kolesnikova G.S., Todua T.N., Rozhinskaya L.Y., Marova Y.I. Adrenal cortical steroidogenesis and adrenal androgen secretion in Cushing disease. Problems of Endocrinology. 2007;53(1):26-30. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753126-30

За последние несколько лет значительно возрос интерес к надпочечниковым андрогенам, в частности к дегидроэпиандростерону (ДЭА). Этот стероид не только является прямым предшественником биологически активных андрогенов, но и сам выполняет важные функции в организме человека. ДЭА снижает уровень холестерина в составе липопротеинов крови, улучшает обмен жиров и нормализует содержание жира в мышцах, препятствует развитию остеопороза и стимулирует иммунную систему. ДЭА является также антагонистом кортизола [2].

При гиперпластических и опухолевых процессах в коре надпочечников возрастает количество секретируемых в кровь кортикостероидов, прежде всего основного глюкокортикоида — кортизола. При этом у больных кортизолпродуцирующей аденомой коры надпочечников и АКТГ-зависимой болезнью Иценко—Кушинга (БИК) наблюдаются одни и те же клинические симптомы, обусловленные прежде всего избыточной продукцией кортизола. В то же время крайне мало известно о характере продукции андрогенов пучковой зоной коры надпочечников, хотя в последние годы интерес к изучению их секреции повысился [4, 6, 12].

Основными андрогенами, синтезируемыми в клетках пучковой зоны, являются ДЭА, ДЭА-суль- фат (ДЭАС) и андростендион. В небольших количествах синтезируется и тестостерон. У здоровых людей содержание ДЭА и ДЭАС в крови начинает возрастать с началом пубертата, достигает максимальной концентрации к 30—40 годам, а затем снижается [8]. При БИК уровень ДЭАС в крови либо повышен, либо находится в пределах нормы, тогда как при опухолевом процессе в надпочечниках обнаружено снижение концентрации андрогенов в крови [1, 3, 9, 10].

Цель нашей работы — изучить характер стероидогенеза в коре надпочечников у больных БИК и аденомой коры надпочечников, а также оценить суточный ритм секреции надпочечниковых андрогенов и кортизола и их предшественников (17а- гидроксипрегненолона — 17-PR, 17а-гидроксипро- гестерона — 17-Р и 11-дезоксикортизола—SR) у больных с различными формами гиперкортицизма.

Материалы и методы

Обследовано 2 группы больных с гиперкорти- цизмом: 1-я группа — 18 пациентов (3 мужчин и 15 женщин, средний возраст 35,3 ± 2,6 года) с АКТГ- зависимой БИК; 2-я группа — 15 пациентов (2 мужчин и 13 женщин, средний возраст 35,1 ± 2,7 года) с доброкачественной аденомой коры надпочечников (синдром Кушинга — СК). Диагноз был подтвержден морфологически, масса опухолевой ткани составляла в среднем 13,7 ± 1,3 г.

Таблица 1

Среднесуточное содержание стероидов в периферической крови при БИК, СК и у здоровых доноров (М ± т)

Показатель

БИК

СК

Здоровь

ie

доноры

Кортизол, нмоль/л

731

+

164

987 ±

127

229

+

15

17-Р, нмоль/л

3,9

+

0,4

3,8 ±

1,5

3,5

+

0,9

17-PR, нмоль/л

39,0

+

7,6

9,5 ±

1,2

10,8

±

1,0

SR, нмоль/л

3,1

+

0,6

5,1 ±

1,3

4,7

+

0,4

ДЭА, нмоль/л

11,8

+

1,8

17,2 ±

4,5

40,2

+

3,4

ДЭАС, нмоль/л

8923

+

520

430 ±

172

2314

+

350

АКТГ, пг/мл

105,5

+

21,3

12,3 ±

2,4

39,0

+

4,6

В контрольную группу были включены 11 практически здоровых добровольцев (4 мужчин и 7 женщин, средний возраст 20,5 ± 1,5 года). За 18—24 ч до начала обследования они были госпитализированы в клинику Эндокринологического научного центра РАМН.

Пробы крови для гормонального анализа брали из локтевой вены в 8, 16 и 23 ч. Сыворотку и плазму крови получали стандартным методом и до определения гормонов хранили при —20°С. Концентрации кортизола, ДЭА, ДЭАС, 17-Р, 17-PR и SR в плазме определяли радиоиммунологическим методом с использованием высокоспецифичных антисывороток [7]. Концентрацию АКТГ определяли с помощью коммерческих наборов фирмы "CIS-bio International" (Франция). Для каждого гормона вычисляли среднесуточную концентрацию (арифметическое среднее их значений в течение суток).

Обработку результатов проводили с помощью компьютерной nporpaMMbf'Statistica (StatSoft Inc. 1999)" и методом вариационной статистики с использованием /-критерия Стьюдента.

Результаты

Из 18 больных БИК у 4 (23,5%) суточный ритм изменения концентраций всех исследованных гормонов был хорошо выражен: максимальный выброс в кровь наблюдался утром, а минимальный — вечером. У остальных больных уровни гормонов практически не менялись в течение суток. Следовательно, у большинства больных БИК были нарушены взаимоотношения звеньев гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников (табл. 1. рис. 1/.

У всех больных БИК имели место одни и те же закономерности нарушения секреции гормонов (рис. 2): резко возрастала суточная секреция кортизола, а также среднесуточные концентрации 17-PR, ДЭАС и АКТГ. Содержание SR и ДЭА было значительно снижено в течение всех суток, а уровень 17-Р практически не отличался от нормы.

У больных с СК суточная динамика всех исследованных стероидов практически отсутствовала. Среднесуточная концентрация кортизола, как и следовало ожидать, была значительно выше нормы, а содержание ДЭА и ДЭАС существенно снижалось по сравнению с нормой. Была снижена и концентрация АКТГ (см. табл. 1 и рис. 2).

Если принять среднесуточное содержание гормонов у здоровых людей за 1 (рис. 3), то становится очевидным, что при БИК секреция кортизола, 17- PR и ДЭАС возрастает в 3—4 раза. Секреция непосредственных предшественника кортизола SR и свободного ДЭА, наоборот, снижается в 2—3 раза.

У больных с СК наблюдается тенденция к некоторому повышению содержания SR (на 10—20%). При этом достоверно снижены содержание АКТГ (в 4—5 раз) и уровни андрогенов надпочечникового происхождения (в 3—5 раз). Необходимо отметить, что повышение секреции кортизола при СК было более выражено, чем при БИК.

Активность ферментных систем стероидогенеза, оцениваемая по соотношению концентраций предшественника и конечного продукта реакции, представлена нами в табл. 2.

У всех больных БИК соотношение 17-P/17-PR (активность Зр-ол-стероиддегидрогеназы) снижается в 3—4 раза по сравнению со здоровыми донорами, а соотношение SR/17-P (активность 21-гидроксилазы) не изменяется. Соотношение кортизол/SR (активность llp-гидроксилазы) возрастает в 4—5 раз, а соотношение ДЭАС/ДЭА (активность сульфатазы) — даже в 7—12 раз, по-видимому, за счет более быстрого превращения SR и ДЭА соответственно в кортизол и ДЭАС.

При СК наблюдали повышение соотношения кортизол/SR в 4—5 раз (активность 11р-гидрокси- лазы) и снижение в 2 раза соотношения ДЭА/17- PR (активность 17,20-десмолазы). Активность сульфатазы (соотношение ДЭАС/ДЭА) не изменялась, что и приводит к повышению секреции кортизола и снижению уровня андрогенов надпочечникового происхождения. Обнаружено небольшое (на 10%) повышение соотношения 17-P/17-PR за счет некоторого снижения среднесуточного содержания 17-PR.

Обсуждение

Сравнение гиперпластических и опухолевых процессов в коре надпочечников показало, что, несмотря на некоторые общие биохимические признаки (повышение концентрации кортизола), при СК характер синтеза надпочечниковых андрогенов, как предшественников гормонов, так и конечных продуктов стероидогенеза, значительно различается.

При оценке основного направления биосинтеза главного кортикостероида — кортизола важнее всего определить соотношение среднесуточных концентраций 17-Р и 17-PR, характеризующее активность Зр-ол-стероиддегидрогеназы. Гиперплазия коры надпочечников при БИК со-

Таблица 2

Изменение соотношения среднесуточного содержания стероидов (в % к норме) в крови при БИК и СК

Соотношение уровней гормонов

БИК

СК

Кортизол/SR

344*

406*

17-P/17-PR

-360*

111

SR/17-P

-190

-144

ДЭА/17-PR

-770*

-194*

ДЭАС/ДЭА

948*

103

Примечание. * — р < 0,01 по сравнению с нормой.

провождается выраженным сдвигом биосинтеза кортизола в сторону преимущественного образования 17-PR по сравнению с 17-Р. Направление пути стероидогенеза в коре надпочечников определяется и активностью 17а-гидроксилазы/ 17,20-десмолазы, которая катализирует превращение прегненолона в 17-PR или 17-гидрокси- лированных стероидов в ДЭА. У больных БИК соотношение ДЭА/17-PR, свидетельствующее об активности этого фермента, также снижалось. Это происходило за счет одновременного уменьшения секреции ДЭА и увеличения секреции 17- PR. Следовательно, у больных БИК имеет место явный сдвиг соотношения направлений стероидогенеза в сторону Д5-пути.

Одновременно обнаружено значительное увеличение соотношения кортизол/SR и ДЭАС/ДЭА. При БИК среднесуточные концентрации продуктов вышеперечисленных реакций резко повышены, а содержание предшественников значительно снижено. Установленный факт однозначно доказывает увеличение активности ферментов, таких как 110-гидроксилаза и сульфатаза, при данной патологии, что согласуется с данными литературы [11]. Активность 21-гидроксилазы при БИК практически не изменяется, поскольку соотношение SR/17-P достоверно не отличалось от нормы, хотя и имеется некоторая тенденция к снижению данного показателя.

При СК обнаружено значительное повышение среднесуточной концентрации кортизола и резкое снижение этого показателя для надпочечниковых андрогенов (ДЭА и ДЭАС). Наблюдалось повышение соотношения кортизол/SR и 17-P/17-PR, а также снижение соотношения ДЭА/17-PR, что указывает на небольшую активацию Зр-ол-стероиддегидрогеназы, заметную активацию lip-гидроксилазы и снижение активности 17,20-десмолазы. Это и приводит к повышению секреции кортизола и снижению продукции надпочечниковых андрогенов. Мы не обнаружили достоверных изменений в активности 21-гидроксилазы или 17а-гидроксилазы, которая может усиливаться в опухолевой ткани надпочечников [5, 13].

Таким образом, некоторое снижение активности 17,20-десмолазы при СК позволяет утверждать, что синтез кортизола происходит в основном по Д4- пути, тогда как образование стероидов, в том числе и надпочечниковых андрогенов, но Д5-пути минимально.

Выводы

  1. Для гиперплазии коры надпочечников, обусловленной повышенной секрецией АКТГ (АКТГ- зависимая БИК) характерно повышение активности ферментных систем коры надпочечников на конечных этапах биосинтеза кортикостероидов (lip-гидроксилазы и сульфатазы) и уменьшение активности Зр-ол-стероиддегидрогеназы и 17,20- десмолазы. Преимущественное образование кортикостероидов осуществляется через Д5-путь, что проявляется повышением концентрации в периферической крови Д5-стероидов (17-PR и ДЭАС) при одновременном снижении концентрации SR и свободного ДЭА.
  2. Для больных с СК при неконтролируемом АКТГ биосинтезе стероидов характерно усиление шунта стероидогенеза с преобладанием Д4-пути, тогда как синтез стероидов по Д5-пути минимален. В результате этого образование кортизола осуществляется преимущественно через 17-Р. Для данной патологии характерно значительное повышение активности lip-гидроксилазы и заметное снижение активности 17,20-десмолазы.

Список литературы

1. Гончаров Н. П., Колесникова Г. С. // Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. - М., 2002.

2. Гончаров Н. П., Кация Г. В., Нижник А. Н. // Формула жизни. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. - М., 2004.

3. Barbetta L., Dall'Asta С., Re Т. et al. //Horm. Metab. Res. - 2001. - Vol. 33, N 10. - P. 596-601.

4. Cunningham S. K., McKenna T. J. // Clin. Endocrinol. (Oxford). - 1994. - Vol. 41, N 6. - P. 795-800.

5. D 'Agata R., Malozowski S., Barkan A. et al. // Horm. Metab. Res. - 1987. - Vol. 19. - P. 386-388.

6. Feek С.M., Maraute D. J., Edwards C. R. W. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 12, N 3. - P. 597-618.

7. Goncharov N., Kolensikova G., Vorontsov V. et al. // Proceedings of the 5-th Symposium on the Analysis of Steroids. - Smombathely, Hungary, 1993. - P. 407-425.

8. Goncharov N. P., Katzya G. V. // The Aging Male. - 1998. - Vol. 1. - P. 200-205.

9. Klose M., Jorgensen K., Kristensen L. O. // Clin. Endocrinol. (Oxford). - 2004. - Vol. 61, N 3. - P. 394-399.

10. Lamberton R. P., Jackson I. M. D. // Clin. Endocrinol. Metab. -1983. - Vol. 12, N 3. - P. 509-534.

11. Sasano H., Sato K., Shizawa S. et al. // Mol. Pathol. - 1995. -Vol. 8, N 9. - P. 891-896.

12. Toth M., Racz K., Varga J. et al. // 10-th International Congress of Endocrinology. - San-Francisco, 1996. - P. 3-618.

13. Ueshiba H., Shimizu Y., Hiroi N. et al. // Eur. J. Endocrinol. -2002. - Vol. 46, N 3. - P. 375-380.


Об авторах

Н. П. Гончаров

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Г. С. Колесникова

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Т. И. Тодуа

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Л. Я. Рожинская

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Е. И. Марова

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Для цитирования:


Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Тодуа Т.И., Рожинская Л.Я., Марова Е.И. Стероидогенез в коре надпочечников и секреция надпочечниковых андрогенов при болезни и синдроме Иценко–Кушинга. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(1):26-30. https://doi.org/10.14341/probl200753126-30

For citation:


Goncharov N.P., Kolesnikova G.S., Todua T.N., Rozhinskaya L.Y., Marova Y.I. Adrenal cortical steroidogenesis and adrenal androgen secretion in Cushing disease. Problems of Endocrinology. 2007;53(1):26-30. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200753126-30

Просмотров: 28


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)