Радиойодтерапия болезни Грейвса как фактор риска эндокринной офтальмопатии

Еще в 1973 и 1976 гг. R. Wasnich и R. Jackson описали 2 случая эндокринной офтальмопатии (ЭО), возникшей после наружного облучения передней поверхности шеи по поводу опухоли (лимфомы Ходжкина). Дальнейшие наблюдения показали, что лечение болезни Грейвса (БГ) радиоактивным йодом (¹³¹I) способно ухудшать течение ЭО. Так, L. De Groot и соавт. [26], наблюдая за 264 пациентами после облучения ¹³¹I по поводу БГ, обнаружили прогрессирование ЭО у 4% больных после 1-го курса терапии и у 12% — после последующих сеансов.

L. Bartalena и соавт. [15] констатировали появление или значительное прогрессирование ЭО у 15% из 150 больных, леченных ¹³¹I. В то же время на фоне терапии глюкокортикоидами (ГК) ухудшение течения ЭО отмечалось только у 10% больных. В других исследованиях показано, что прогрессирование ЭО после лечения ¹³¹I без назначения ГК наблюдалось в 18–30% случаев [62, 63]. Наряду с этим существует мнение, что ¹³¹I не влияет на частоту появления клинических симптомов в орбите [37, 70] и к прогрессированию глазных симптомов приводит не облучение, а гипотиреоз, возникший после него [60, 72]. Связь между лечением и появлением или прогрессированием ЭО не ясна. Тем не менее имеются данные о неблагоприятном воздействии повышенного уровня антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови после обучения ¹³¹I на течение ЭО [50].

Радиотерапия

Радиотерапия — использование с лечебной целью излучений естественных и искусственных радиоактивных веществ. Вскоре после открытия радиоактивности было обнаружено ее биологическое действие, а в 1901 г. французские врачи Е. Benie и A. Danlo применили излучение с лечебной целью. В зависимости от локализации болезненного процесса и его характера для лечебных воздействий используют а-, β- и у-излучение. у-Излучение характеризуется малой проникающей способностью и высокой относительной биологической эффективностью, используется в лучевой терапии. β-Излучение представляет собой поток электронов или позитронов, обладающих ионизирующими свойствами, используется в радиоизотопной диагностике и лучевой терапии. у-Излучение так же, как и рентгеновское, является электромагнитным излучением, но возникает при распаде радиоактивных изотопов, обычно ⁶⁰Со, ¹³⁷Cs или ²²⁶Ra [4]. Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество разнообразных нарушений ее структуры. Это ведет к дефектам восстановительных функций клетки и, в конце концов, к ее гибели. Во всех случаях применения лучевой терапии в медицине радиационное воздействие направлено на повреждение опухоли или избыточной массы ткани при сохранении окружающих здоровых тканей [6].

Дозы облучения

Несмотря на более чем полувековой опыт применения ¹³¹1, не существует общепринятого алгоритма определения эффективной дозы ¹³¹I [36]. Проведены многочисленные исследования по определению оптимальной дозы изотопа с целью предупреждения развития перманентного гипотиреоза. При этом использовали различные режимы: низкие дозы (80 МБк), фиксированные дозы (185, 370 и 555 МБк) [35] и дозы, рассчитанные на основе размера щитовидной железы (ЩЖ) и уровня захвата ¹³¹I [44, 61]. Использование дозы радиоизотопа, пропорциональной размеру ЩЖ, теоретически повышает вероятность излечения. Кроме того, измерение уровня захвата изотопа тканями ЩЖ позволяет выявлять пациентов с максимальным и минимальным захватом ¹³¹I, что помогает предсказать неудачный исход терапии ¹³¹I [47]. Несмотря на преимущество индивидуально рассчитанных доз, увеличения частоты излечения по сравнению с фиксированными дозами не наблюдалось [44]. Более того, не существует четких доказательств преимущества индивидуально рассчитанных доз над режимом фиксированных доз в развитии постлучевого гипотиреоза ценой меньшей лучевой нагрузки [65], поэтому многие центры используют фиксированную дозу [41]. Согласно заключению A. Esfahani и соавт. [30], фиксированная доза 370 МБк оптимальна относительно стоимости лечения, его продолжительности и частоты посещения пациентом клиники (психологический фактор). У пациентов моложе 20 лет, имеющих зоб большого размера, высокий исходный уровень тироксина и увеличенное время захвата йода, а также у больных, получавших тиреостатики, отмечается более низкий процент успешной терапии, поэтому Е. Alexander и Р. Larsen [8] считают, что фиксированная доза для лечения таких больных должна быть больше или равна 402 МБк, однако и при такой дозе результат неуспешного лечения составляет 5—10%.

Введенный в организм ¹³¹I избирательно поглощается ЩЖ. Это свойство используется при лечении БГ и дифференцированного рака ЩЖ. Разрушающее действие ¹³¹I на ткань ЩЖ оказывают р-частицы, которые обладают небольшой длиной пробега в тканях (90% энергии распада р-частиц в тиреоидной ткани поглощается в пределах 1—2 мм). у-Кванты, испускаемые ¹³¹I, не оказывают заметного биологического действия (из-за своей высокой проникающей способности), но позволяют следить за местопребыванием и количеством ¹³¹I в организме [3].

Целью лечения БГ [2] является достижение эутиреоидного или гипотиреоидного состояния путем разрушения ткани ЩЖ. Несмотря на то что метод является высокоэффективным, A. Allahabadia и соавт. [9] показали, что невозможно рассчитать индивидуально дозу, позволяющую достичь эутиреоидного состояния.

Течение ЭО после радиойодтерапии

Данные о воздействии ¹³¹I на течение ЭО противоречивы. В ряде исследований показано, что ¹³¹I не влияет на прогрессирование заболевания [37], однако результаты других работ противоречат таким заключениям [17, 59]. Следует отметить, что большинство проведенных исследований были ретроспективными и нерандомизированными, с недостаточным контролем. Кроме того, в них использовались разные методы оценки патологии органа зрения [17].

По данным Н. Hamilton и соавт. [40], после лечения ¹³¹I ухудшение течения ЭО отмечалось чаще (18%), чем ее возникновение впервые после радиойодтерапии (5%). Похожие результаты были получены Е. Pequegnat и соавт. [56]. J. Kriss и соавт. [49] обнаружили увеличение птоза у 33% больных, леченных ¹³¹I, а В. Hetzel и соавт. — у 53% [42]. По данным других авторов [33], прогрессирование ЭО после терапии ¹³¹I было зарегистрировано у 19—25% больных, причем, как указывают A. Kung и соавт. [50], в эту группу, как правило, входили пациенты, у которых сохранялся постлучевой гипотиреоз.

По данным D. Aron-Rosa и соавт. [11], ухудшение течения ЭО после лечения ¹³¹I было зарегистрировано лишь у 4% пациентов. В исследовании V. Sridama и L. DeGroot [61] влияние ¹³¹I на ЭО было сопоставимо с результатами тиреоидэктомии и лечения тиреостатиками. В проспективном нерандомизированном исследовании Р. Manso и соавт. [51] прогрессирования ЭО не обнаружено.

Результаты рандомизированных исследований более однородны: прогрессирование ЭО наблюдается в 15— 37% случаев [17]. В исследованиях L. Bartalena и соавт. [12] прогрессирование ЭО отмечено у 35% больных, получавших ¹³¹I, и отсутствовало у пациентов, получавших помимо ¹³¹I терапию ГК. Более того, в группе больных, получавших ГК, было выявлено улучшение состояния органа зрения. Более крупное исследование, проведенное L. Tallstedt и соавт. [62], показало, что частота прогрессирования ЭО выше после лечения ¹³¹I (33%), чем после тиреоидэктомии (16%) и терапии тиреостатиками (10%).

М. Gupta и соавт. [38] исследовали влияние ¹³¹I на изменение объема экстраокулярных мышц с помощью магнитно-резонансной томографии орбит и экзофтальмо- метрии по Гертелю. Результаты исследования показали, что ¹³¹I не повышает риск возникновения или развития ЭО.

Патогенез ¹³¹I-ассоциированной офтальмопатии

Предполагается, что прогрессирование ЭО после лечения ¹³¹I связано с выбросом антигенов из поврежденной радиацией ткани ЩЖ с последующей активацией аутоиммунных реакций, направленных против идентичных антигенных детерминант ЩЖ и орбиты [12]. Терапия ¹³¹I приводит к выбросу компонентов тиреопероксидазы в кровяное русло [55] и сопровождается повышением активности антител к рецептору ТТГ [32]. Кроме того, после курса ¹³¹I отмечается активация Т-лимфоцитов крови [64] и усиленная продукция тиреоидных антител в течение последующих 2 лет [7].

Несмотря на то что однократное введение ¹³¹I, возможно, связано с риском ухудшения течения ЭО, повторное введение ¹³¹I в организм пациента, по некоторым данным, способно оказать на него положительное влияние за счет снижения уровня антигенов ткани ЩЖ и удаления интратиреоидных активированных Т-лимфоцитов [19].

Рекомендации по проведению радиойодтерапии, принятые Европейской группой врачей по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) 2007

По объединенным данным EUGOGO, после терапии ¹³¹I примерно у 15% пациентов ЭО прогрессирует [15], что предполагает наличие факторов риска, этому способствующих.

• Прогрессирование ЭО было отмечено в 23% случаев у курильщиков и только в 6% случаев — у некурящих пациентов [16].

Другим фактором риска является тяжесть тиреотоксикоза до начала лечения, так как ЭО выражена у лиц с более высокой концентрацией тиреоидных гормонов.

• Высокий уровень трийодтиронина [62], антител к рецептору ТТГ [28, 50] также повышает риск прогрессирования ЭО после терапии ¹³¹
• Кроме того, прогрессирование ЭО чаще наблюдается у больных с несвоевременной компенсацией гипотиреоза.
• Раннее назначение пациенту левотироксина, не позднее чем через 2 нед после ¹³¹I (при условии его назначения в достаточной активности), снижает частоту ухудшения или возникновения ЭО [63].
• Пациентам при среднетяжелом течении БГ рекомендуется проведение терапии ¹³¹I на фоне ГК (преднизолон в таблетках в дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела в течение 1 мес с постепенным снижением дозы в течение 3 мес до полной отмены).

Необходимость назначения больным с минимальными проявлениями ЭО (компенсированная ЭО, отсутствие ухудшения в предшествующие 2—3 мес, отсутствие хемоза) обсуждается.

• Р. Perros и соавт. [58] считают, что ¹³¹I не вызывает прогрессирования ЭО в этой группе пациентов, если у них не допускается развитие гипотиреоза. По мнению авторов, таким больным не показана превентивная терапия ГК, но необходимо предупреждение гипотиреоза.
• Противоположного мнения придерживаются В. Dederichs и соавт. [25], которые полагают, что ГК в малых дозах показаны даже при отсутствии симптомов ЭО на начало проведения терапии ¹³¹I
• У больных с тяжелой ЭО лечение ¹³¹I следует осуществлять после введения высоких доз ГК и/или радиотерапии орбит, или хирургической декомпрессии орбит [14].

Факторы риска развития ЭО

Курение. У пациентов с БГ серьезным фактором риска для развития ЭО является курение [69].

• Согласно данным метаанализа, проведенного Р. Vestergaard [69], курильщики с БГ подвержены развитию ЭО в 4 раза чаще некурящих.
• Риск развития ЭО прямо пропорционален количеству выкуриваемых сигарет, причем при отказе от курения риск снижается [21]. Кроме того, показано, что курение повышает риск прогрессирования ЭО после лечения ¹³¹I [15].
• Во многих работах отмечены больший процент курящих среди больных со всеми аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и увеличение его среди больных ЭО [17, 27, 48].
• Тем не менее связь между количеством выкуриваемых сигарет и тяжестью ЭО остается спорной. Наряду с отсутствием данных о влиянии числа выкуриваемых сигарет на течение заболевания [15], имеются свидетельства об утяжелении ЭО при курении [43]. Также отмечено, что курение влияет на эффективность как лечения БГ ¹³¹I, так и лучевой терапии орбиты и терапии ГК [37].
• Прекращение курения — обязательное условие перед началом лечения тиреотоксикоза и ЭО, особенно для женщин [13, 69].

Механизм действия табачного дыма на течение ЭО не ясен, но есть основание предполагать, что курение ассоциировано с повышением уровня тиреоглобулина [57] и развитием гипоксии в тканях, в том числе и орбитальных, что индуцирует дополнительное освобождение цитокинов [15]. R. Utiger [67] полагает, что табачный дым влияет на структуру рецептора ТТГ, делая его более иммуногенным у курящих.

Пол. Согласно данным G. Bartley и соавт. [18], женщины болеют ЭО в 5 раз чаще мужчин, но это, видимо, лишь отражает тот факт, что женщины более подвержены БГ. Мужчины в возрасте старше 60 лет имеют более тяжелые формы заболевания [54].

Беременность. У беременных, особенно во II и III триместрах, даже в период ремиссии тиреотоксикоза меняется уровень цитокинов ТЫ - и ТЬ2-профиля [45], что, по некоторым данным, повышает вероятность возникновения ЭО. Симптомы ЭО могут появляться и в III триместре [1].

Наследственность. Роль наследственности в развитии ЭО остается неясной, но имеются сообщения о нескольких семейных случаях. При обследовании 114 больных с аутоиммунным заболеванием ЩЖ R. Villanueva [70] выявил отягощенный семейный анамнез при БГ в 86% случаев, из которых только в 3% (все пациенты — родственники II степени родства) имелась ЭО. По мнению автора, столь низкий показатель не исключает наследственность как фактор риска развития ЭО. Пока не найден ген, определяющий предрасположенность к ЭО [31]. Есть предположения, что различные гены, включая и гены HLA, могут быть ответственны за развитие ЭО [39, 41]. Вероятнее всего, в развитии ЭО принимают участие многие гены, на которые оказывают влияние факторы окружающей среды [46, 68].

Использование тиреостатиков при проведении радиойодтерапии

В мировой клинической практике накоплен большой опыт назначения антитиреоидных средств до или после проведения терапии ¹³¹I. Однако отсутствует единое мнение относительно влияния тиреостатиков на исход лечения ¹³¹I и продолжительность достигнутого эффекта. В некоторой степени это связано с ретроспективной оценкой, неоднородностью выборки пациентов и вероятностью того, что антитиреоидная терапия проводилась лишь пациентам с более тяжелым тиреотоксикозом, разными режимами применения ¹³¹I и отсутствием исследования уровня тиреоидных гормонов и ТТГ до лечения. Последнее важно, поскольку передозировка тиреостатиков влияет на кинетику йода с потенциальным риском снижения эффективной дозы ¹³¹I, удерживаемой в ткани ЩЖ [19]. У пожилых пациентов с тяжелым тиреотоксикозом общепринятым является достижение эутиреоидного состояния до терапии ¹³¹I с целью предупреждения обострения тиреотоксикоза из-за возможного выхода большого количества тиреоидных гормонов в кровь из разрушенной ткани ЩЖ [23]. Однако в литературе приведены данные о том, что уровень тиреоидных гормонов не повышается после лечения ¹³¹I без применения тиреостатиков [20]. Антитиреоидная терапия, которую заканчивают незадолго до введения ¹³¹I, не предупреждает транзиторного увеличения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови, однако такое повышение клинически практически не проявляется, если добиться нормального уровня этих гормонов до отмены тиреостатиков [20]. В исследованиях R. Mole и соавт. [53] и A. Forssberg [34] было показано, что антитиреоидные препараты из группы тиомочевины так же, как и другие вещества, содержащие сульфгидрильные (-SH) группы, являются радиопротекторами, снижая летальность у подвергшихся радиации лабораторных животных и бактерий. Радиопро- тективным эффектом пропилтиоурацила можно объяснить значительное (28,6%) снижение эффективности ¹³¹I у пациентов, которые принимали препарат за 7 дней до введения ¹³¹I, по сравнению с больными, не получавшими антитиреоидные препараты (только в 75,5% случаев) [24]. В другом исследовании было показано, что наибольший процент низкой эффективности ¹³¹I был у пациентов, продолжавших прием антитиреоидных препаратов во время лечения ¹³¹1 [29]. В более поздних исследованиях установлено, что радиопротективный эффект пропилтиоурацила сохраняется в течение 7—55 дней после окончания приема антитиреоидных препаратов [66].

Очевидно, что пропилтиоурацил приводит к относительной резистентности тканей ЩЖ к ¹³¹I. В случае, если прием пропилтиоурацила не был прекращен как минимум за 2 нед до начала терапии ¹³¹I, следует применять большие дозы изотопа с целью преодоления радиорезистентности.

Введение ¹³¹I больным с БГ ассоциировано с транзиторным повышением уровня антител к рецепторам ТТГ [22, 54]. В литературе обсуждается возможный иммуносупрессивный эффект антитиреоидных препаратов на продукцию антител к рецепторам ТТГ [22, 71]. Некоторые исследования показали что метимазол влияет на продукцию антител к рецепторам ТТГ, снижая их концентрацию [50].

Ardrade и соавт. [10] установили, что снижение базального уровня антител, вызванное метимазолом до начала терапии ¹³¹I, снижает ¹³¹I-индуцированное повышение уровня антител. Клиническое значение увеличения уровня антител после применения ¹³¹I остается невыясненным. L. Chiovato и соавт. [22] предположили, что повышение уровня антител после терапии ¹³¹I вызвано высвобождением молекул рецепторов ТТГ из разрушенных фолликулярных клеток. Поскольку рецепторы к ТТГ являются мембранными белками, ¹³¹1-индуцированное повышение уровня антител к ним является маркером разрушения клеток и, возможно, благоприятным прогностическим фактором при лечении ¹³¹I. A. Kung и соавт. [50] исследовали влияние введения метимазола до ¹³¹I на прогрессирование ЭО. Согласно их данным, несмотря на то что метимазол предупреждает повышение уровня антител после ^|3|1, это не влияет на течение ЭО.

Исследования о влиянии на исход лечения антитиреоидными средствами, проводимого после ¹³¹1, менее многочисленны. Было показано, что высокий уровень свободного Т₄ через 1 мес после назначения ¹³¹I и/или необходимость временного назначения пациенту тиреоста- тической терапии сопряжены с высоким риском рецидива тиреотоксикоза [5].

Заключение

Эндокринная офтальмопатия — ассоциированное с БГ самостоятельное аутоиммунное заболевание, которое значительно снижает качество жизни пациента и в тяжелых случаях ведет к потере зрения. Перспективным методом лечения БГ является терапия ¹³¹I. Однако его использование ограничено в связи с мнением многих авторов о том, что ¹³¹I способствует прогрессированию офтальмопатии. В данной статье проведен обзор имеющихся исследований о влиянии терапии ¹³¹I на течение ЭО. Согласно обзору литературы, мнения авторов на проблему не совпадают, что, вероятно, вызвано разной методологией исследований, разными подходами к диагностике офтальмопатии, определению тяжести и активности процесса, отсутствием общепринятой классификации. В настоящее время основным методом лечения тиреотоксикоза при БГ большинство исследователей признают применение ¹³¹I, однако с целью снижения возможного риска прогрессирования офтальмопатии или ее возникновения рекомендуют проводить терапию ГК.