Состояние сердечно-сосудистой системы при клинически выраженном и малосимптомном первичном гиперпаратиреозе

В последнее время врачам разных специальностей, в том числе кардиологам, все чаще приходится встречаться с таким эндокринным заболеванием, как первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). В основном это связано с улучшением диагностики, обусловленным широким распространением скринингового исследования кальция в рамках биохимического анализа крови. Благодаря этому стали чаще выявляться малосимптомные и бессимптомные формы ПГПТ, не сопровождающиеся классической высокой гиперкальциемией, тяжелым поражением костей, образованием камней в почках, поражением нейромышечного аппарата, развитием язвенной болезни. Частое выявление малосим- птомных форм вызвало споры о необходимости проведения всем пациентам паратиреоидэктомии и выработки критериев отбора пациентов для оперативного и консервативного лечения [4, 5, 19, 29].

Исследования показали, что смертность среди больных с первичным гиперпаратиреозом достаточно высока, причем как до, так и после паратиреоидэктомии, и основной причиной такой высокой смертности являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), риск развития которых повышен у больных с данной патологией [3, 9, 13, 14, 32].

Ряд исследователей отметили структурные и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы in vitro и in vivo, связанные, по-видимому, непосредственно с повышенным уровнем паратгормона (ПТГ) или нарушением фосфорно-каль- циевого обмена: гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), не зависящую от уровня артериального давления (АД) [1, 8, 11, 17, 25, 28], нарушение диастолической функции ЛЖ [2, 8, 22, 24], эндотелиальную дисфункцию [22], увеличение ригидности [26] и утолщение сосудистой стенки [16], повышение уровня АД [18, 31], наличие кальцинатов в сердце [17, 28] и сосудах, нарушения ритма и проводимости [6, 15, 23].

Это было отмечено, главным образом, у больных с клинически выраженным ПГПТ, либо у смешанных групп, в которых не проводилось подразделения на бессимптомный и клинически выраженный ПГПТ.

Таким образом, степень выраженности сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с малосимптомным и бессимптомным ПГПТ остается неясной. Однако, учитывая возможное влияние этих нарушений на ожидаемую продолжительность жизни, необходимо установить те изменения сердечно-сосудистой системы, которые у пациентов со случайно выявленным малосимптомным ПГПТ будут определять необходимость срочного хирургического вмешательства, либо длительного наблюдения.

Таблица 1. Характеристика пациентов с клинически выраженным (1-я группа) и малосимптомным (2-я группа) ПГПТ

Артериальная гипертония:

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; * — критерий Манна—Уитни; ** — /-критерий Стьюдента.

Основной целью данного исследования был анализ состояния сердечно-сосудистой системы пациентов с ПГПТ в зависимости от его степени тяжести.

Материалы и методы

В исследование были включены 65 пациентов (средний возраст 54,6 года, женщины — 95%), наблюдавшихся в Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий по поводу ПГПТ в период с марта 2006 по декабрь 2007 г.

Критерием включения было наличие верифицированного ПГПТ (по данным медицинской документации на момент первичной диагностики, повышение уровня интактного ПТГ, общего и ионизированного кальция, наличие аденомы или гиперплазии околощитовидных желез по данным ультразвукового исследования, сцинтиграфии или мультиспиральной компьютерной томографии) [1].

Таблица 2. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень ПТГ у пациентов на момент включения в исследование [Ме (90% ДИ)]

Критериями исключения из исследования являлись наличие вторичного и третичного гиперпаратиреоза, синдромов множественной эндокринной неоплазии I и II типа, декомпенсированного гипо- или гипертиреоза, сахарного диабета 2-го типа, гемодинамически значимых врожденных и приобретенных пороков сердца, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности II функционального класса и выше, онкологических и тяжелых соматических заболеваний.

Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошел 31 пациент с клинически выраженным ПГПТ, 2-ю группу составили 35 больных с ма- лосимптомными формами ПГПТ. Клиническая характеристика групп представлена в табл. 1. Степень тяжести гиперпаратиреоза оценивали по выраженности клинической картины, уровням ПТГ, общего и ионизированного кальция, фосфора (табл. 2), по степени выраженности остеопении, определяемой при денситометрии, наличию висцеральных поражений [4, 5, 19, 29].

В 1-й группе артериальная гипертония (АГ) выявлялась в 54,8% случаев, во 2-й — в 50%. Однако в 1-й группе преобладали пациенты с АГ II степени повышения АД (70,5%), а во 2-й группе — с АГ I степени (65,3%) (рис. 1). Длительность АГ была также достоверно больше в группе с клинически выраженным ПГПТ. Количество пациентов, получающих гипотензивную терапию, было выше в 1-й группе. Среди гипотензивных препаратов, принимаемых пациентами, основное место занимали ингибиторы АПФ; в 1-й группе их принимали 80%, во 2-й — 65,3% (рис. 2).

Все больные были обследованы по схеме, включавшей: сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение уровней ПТГ, общего и ионизированного кальция, фосфора, липидного спектра плазмы крови, стандартную 12-канальную ЭКГ, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) [VIVID 7 GE (General Electric) с помощью трансторакального датчика 5S с частотой 2,2 МГц] с допплероэхо- кардиографией и тканевым допплеровским исследованием, суточное мониторирование АД (система регистрации — монитор SHILLER BR 102, система анализа данных — программа SHILLER МТ-200) и нагрузочный тредмил-тест (аппарат MARQUETTE МАХ 1, беговая дорожка — MARQUETTE 2000 TREADMILL). ЭхоКГ проводили согласно принятой методике [27]: определяли толщину межжелудочковой перегородки (тМЖП), задней стенки (тЗС) ЛЖ, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Массу миокарда (ММ) ЛЖ, согласно Penn Convention, определяли по формуле R. Devereux [10]:

1,04 [(КДР + тМЖП + тЗС (в конце диастолы))³ - КДР³] - 13,6, где КДР — конечный диастолический объем ЛЖ.

Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) определяли по формуле

ИМ МЛ Ж (в г/м²) = ММЛЖ/ППТ,

где ППТ — площадь поверхности тела, определяемая по формуле D. Dubois [12]:

S поверхности тела = масса тела^0,425 (в кг) • рост^0,725 (в м) • 0,784.

Гипертрофию миокарда диагностировали при ИММЛЖ, равном или больше 134 г/м² у мужчин и равном или больше 110 г/м² — у женщин [1].

При помощи допплерэхокардиографии [30] определяли максимальную скорость трансмитрального кровотока (ТМК) в фазе быстрого наполнения ЛЖ (Е, м/с), максимальную скорость ТМК во время систолы предсердия (А, м/с), соотношение пиков Е/А ТМК, время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), время замедления раннего диастолического потока (DT, мс). Тканевый допплеровский спектр синхронно с ЭКГ регистрировали от сегментов ЛЖ: МЖП и боковой стенки ЛЖ. В каждом тканевом допплеровском спектре, зарегистрированном от сегментов ЛЖ, оценивали максимальные скорости движения сегментов в период раннего наполнения ЛЖ (е), систолы предсердий (а), отношение скоростей во время раннего наполнения к скорости во время систолы предсердия (е/а).

Статистический анализ проводили при помощи пакета Statistica 6,0 (Stat-Soft, 2001). Использовали критерий Манна—Уитни для сравнения независимых выборок, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (г). Частоту распространения признаков сравнивали между группами при помощи точного двустороннего критерия Фишера или критерия х²- Данные в тексте и в таблицах представлены в виде медианы (90% доверительного интервала) — Ме (90% ДИ). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

У пациентов с клинически выраженным ПГПТ (1-я группа) интервал PQ был длиннее, а интервал QTдостоверно короче, чем у пациентов с малосимптомным ПГПТ (2-я группа): 0,16 (90% ДИ 0,14; 0,23) и 0,15 (90% ДИ 0,12; 0,2); QTc 0,39 (90% ДИ 0,34; 0,43) и 0,41 (90% ДИ 0,38; 0,43) соответственно (р < 0,005) (табл. 3). Длительность комплекса QRS и некорригированного интервала QTдостоверно не различалась в двух группах. Частота возникновения атриовентрикулярной блокады I степени была выше в 1-й группе (25,8 и 8,8%, соответственно, р = 0,099). Длительность интервала PQ положительно, а интервала QTотрицательно коррелировала с уровнем общего и ионизированного кальция у всех 65 пациентов, вошедших в исследование (для PQ г = 0,24 и г = 0,26, для QT г = -0,44 и г = -0,39 соответственно; р < 0,05). Частота блокады правой и неполной блокады левой ножки пучка Гиса достоверно не различались в обеих группах (9,7 и 8,8%, р > 0,05; 22,6 и 8,8%, р = н. д.). ГЛЖ отмечалась у 45,2% пациентов с клинически выраженным и у 15,2% — с малосимптомным ПГПТ (р = 0,013). ИММЛЖ, ММЛЖ, тМЖП и тЗС ЛЖ были достоверно выше в 1-й группе пациентов (табл. 4).

Таблица 3. Электрокардиографические показатели у пациентов с ПГПТ

Примечание. ПГ — пучок Гиса, АВ — атриовентрикулярная блокада.

Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ также достоверно чаще отмечалась в группе с клинически выраженным ПГПТ; пик Е, DT и IVRT у этих пациентов были значительно выше, а отношение Е/А ниже, чем у пациентов с малосимптомным гиперпаратиреозом (табл. 5).

Корреляционный анализ показателей всех пациентов с ПГПТ (л = 65) выявил достоверную среднюю положительную корреляцию между уровнем ПТГ и МЖП (г = 0,34), ИММЛЖ (г= 0,32), среднюю отрицательную связь между уровнем ионизированного кальция и отношением е/а по данным тканевого допплеровского исследования в МЖП (г = 0,46) и боковой стенке ЛЖ (г = 0,36). Прослеживалась четкая взаимосвязь между уров- нямии ПТГ, общего и ионизированного кальция и длительностью IVRT и интервала QTc (для ПТГ г = 0,45 и г = -0,31, для общего кальция г = 0,40 и г = -0,44, для ионизированного кальция г = 0,41 и г = -0,45 соответственно).

Таблица 5. Показатели диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у пациентов с разной степенью выраженности ПГПТ

Ме (90% ДИ)

Обсуждение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о более значимых нарушениях сердечно-сосудистой системы у больных с клинически выраженным ПГПТ (1-я группа). Пациенты данной группы более склонны к повышению АД, у них чаще развивается гипертрофия и диастолическая дисфункция ЛЖ, более выражены нарушения проводимости и отмечается удлинение электрической систолы ЛЖ. Вероятно, это обусловлено более выраженными изменениями уровня кальция и ПТГ и большей длительностью течения заболевания у пациентов с этой формой ПГПТ. У пациентов с малосимптомным ПГПТ (2-я группа) эти изменения сердечно-сосудистой системы менее выражены. Таким образом, пациенты с клинически выраженным ПГПТ, вероятно, имеют более высокий риск смерти от ССЗ, чем пациенты с бессимптомным ПГПТ. Последним в связи с этим может быть показана менее агрессивная медикаментозная терапия.

Гипертрофия Л Ж отмечалась у 45,2% пациентов 1-й группы, что соответствует данным литературы [17], хотя некоторые исследователи сообщают о более частом ее выявлении [25, 28]; по-видимому, это связано с набором в основную группу пациентов с более тяжелым течением ПГПТ. Более высокая частота развития гипертрофии ЛЖ у больных 1-й группы в некоторой степени может быть связана с несколько большим количеством пациентов с повышенным АД в этой группе, что не противоречит другим исследованиям. Р. Uden [31], обследовавший 250 больных с ПГПТ, сообщает о более высокой частоте артериальной гипертензии среди пациентов старше 60 лет по сравнению с более молодыми (47 и 28% соответственно), а пациенты нашей группы с клинически выраженным ПГПТ были несколько старше таковых в группе с малосимптомным ПГПТ, хотя возрастные различия были недостоверны. Однако в целом ряде исследований [18, 31] показано, что гипертрофия ЛЖ у пациентов с ПГПТ не связана с уровнем АД и коррелирует с уровнем ПТГ и кальция. Считается, что ПТГ действует на кардиомиоциты через паратгормон/парат- гормоноподобный пептид рецепторы, активируя каскад реакций с вовлечением протеинкиназы С, что приводит к активизации гипертрофических процессов в клетке, характеризующихся увеличением синтеза протеина и индукцией креатинкина- зы цитоплазмы, молекулы которой часто обнаруживают в гипертрофированном миокарде. Активность протеинкиназы является кальцийзависимой и снижается под действием блокаторов кальциевых каналов, например верапамила [3].

В некоторых исследованиях у пациентов с ПГПТ была обнаружена диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ [2, 8, 22, 24], тогда как ряд исследователей не выявили различий между пациентами с повышенными и нормальными показателями ПТГ и кальция крови [6]. Однако практически ни в одном исследовании в отличие от нашего не были совместно использованы тканевое допплеровское исследование, время изоволюмического расслабления ЛЖ и время замедления раннего ТМК для исключения псевдонормализации отношения е/а, что влияло на результаты, затрудняя определение взаимоотношения между диастолической дисфункцией ЛЖ и ПГПТ. В нашем исследовании все вышеуказанные параметры диастолической функции ЛЖ достоверно различались у пациентов обеих групп: практически нормальные значения отмечались у пациентов с малосимптомным ПГПТ и выраженные нарушения диастолической функции — у пациентов с тяжелым ПГПТ.

О нарушениях ритма и проводимости при ПГПТ в литературе мало информации, часто это сообщения о единичных случаях выявления той или иной патологии [6, 15, 23]. В ранее проведенных исследованиях также было указано на укорочение интервала QTи QTc у пациентов с повышенным уровнем ПТГ и кальция [7, 20]. В нашем исследовании было четко продемонстрировано, что нарушения проводимости, а также укорочение интервала QTc чаще встречаются при "классических", чем при "мягких" формах ПГПТ, что, по-видимому, обусловлено более высоким уровнем кальция в крови этих пациентов. Точные электрофизиологические механизмы, лежащие в основе нарушений ритма у пациентов с ПГПТ, еще неизвестны, но, несомненно, гиперкальциемия, особенно при отягощенном кардиологическом анамнезе, может вызвать жизнеугрожающие нарушения ритма. Ее аритмогенный эффект может быть связан с возникновением ранних постдеполяризаций. Повышенный уровень кальция может привести и к развитию поздних постдеполяризаций, а также к укорочению рефрактерного периода и индукции механизма реентри [15]. Важно отметить, что при назначении таким пациентам лекарственных средств, влияющих на атриовентрикулярное проведение и реполяризацию миокарда ЛЖ, требуется особая осторожность.

Заключение

Полученные нами данные продемонстрировали:

• отсутствие выраженных электро- и эхокардиографических нарушений у пациентов с малосимптомным первичным гиперпаратиреозом;
• нарушение реполяризации (укорочение QTc) и диастолической функции левого желудочка, высокую частоту развития гипертрофии левого желудочка у пациентов с клинически выраженным первичным гиперпаратиреозом;
• корреляцию между уровнем паратгормона, общего и ионизированного кальция и показателями, определяющими диастолическую функцию и гипертрофию левого желудочка, а также интервалом QTc.

Таким образом, степень выраженности нарушений сердечно-сосудистой системы у пациентов с первичным гиперпаратиреозом зависит от степени повышения уровней паратгормона, общего и ионизированного кальция.