Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Анализ аллельного полиморфизма А- и В-цепи DQ-HLA у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и в контрольной группе русской популяции

https://doi.org/10.14341/probl199743211-12

Полный текст:

Аннотация

Некоторые аллели генов HLA-DQA1 и DQB1 могут рассматриваться как надежные генетические маркеры риска инсулинозависимого сахарного диабета (IDDM) в российской популяции и в кавказских популяциях. Наличие предрасполагающих аллелей Arg 52+ для DQA1 и Asp 57 «для DQB1 предсказывает высокий риск развития IDDM. Носители DQAl * 0301, DQBl * 0302 и DQBl * 0201 подвергаются наибольшему риску заболевания.

Для цитирования:


Кураева Т.Л., Гаврилов Д.К., Носиков В.В., Сергеев А.С., Максимова В.П., Лебедев Н.Б., Дедов И.И. Анализ аллельного полиморфизма А- и В-цепи DQ-HLA у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и в контрольной группе русской популяции. Проблемы Эндокринологии. 1997;43(2):11-12. https://doi.org/10.14341/probl199743211-12

For citation:


Kurayeva T.L., Gavrilov D.K., Nosikov V.V., Sergeyev A.S., Maximova V.P., Lebedev N.B., Dedov I.I. Analysis of allele polymorphism of A and В - DQ-HLA chain in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and in a control group of Russian population. Problems of Endocrinology. 1997;43(2):11-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl199743211-12

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в совершенствовании методов инсулинотерапии, инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) остается хроническим заболеванием, приводящим к развитию тяжелых специфических осложнений — ретино- и нефропатии [2]. Поэтому наиболее актуальными в настоящее время являются поиски методов ранней иммунопрофилактики этого заболевания и в связи с этим разработка методов ранней диагностики и определения групп повышенного риска на основе иммунологического и иммуногенетического исследования [4, 7].

С установлением ассоциаций ИЗСД с антигенами главного комплекса гистосовместимости — системы HLA [9] появилась надежда на обнаружение комплекса высокоспецифичных генетических маркеров этого заболевания. Однако высокая частота в популяции антигенов HLA, ассоциирующих с ИЗСД (в первую очередь антигенов DR3 и DR4 [5]), и связанный с этим невысокий показатель абсолютного риска развития заболевания для носителей этих антигенов побудили к продолжению поиска генетических маркеров диабета.

В задачу настоящего исследования входило изучение ассоциации между ИЗСД и аллелями А- и В- цепей DQ-антигенов в русской популяции Москвы, учитывая появившиеся сообщения о наличии таковых в кавказоидной популяции [3, 8].

Материалы и методы

Обследовано 133 больных ИЗСД в возрасте от 6 до 16 лет. Средний возраст манифестации диабета составил 8,3 ± 1,74 года. В контрольную группу вошли случайно подобранные доноры (л = 121) без симптомов ИЗСД. ДНК-анализ аллельного полиморфизма генов HLA-DQA и HLA-DQB проводили по методике, описанной в работе [1].

Таблица 1

Распределение носительства аллелей гена больных ИЗСД и здоровых лиц

HLA-DQA1 среди

Аллели гена

HLA-DQA1

Остаток Arg в 52-м положении

Больные

ИЗСД. %

Контроль, %

RR

Р

DQAl*0101

_

26

66

0,19

< 0,001

DQAl*0201

7

24

0,25

< 0,001

DQAl*0301

+

86

32

12,34

< 0,001

DQAl*0401

+

67

50

1,93

< 0,002

Результаты и их обсуждение

У гена DQA1 идентифицировано 8 аллелей, которые [3] были условно разделены на 2 группы — кодирующие остаток аргинина в 52-м положении (Arg 52+) и не кодирующие его в этом положении (Arg 52_). У гена DQB1 идентифицировано 14 аллелей, которые условно могут быть разделены на аллели, содержащие остаток аспарагиновой кислоты в 57-м положении (Asp 57+) и не содержащие его (Asp 57“).

Распределение носительства аллелей генов DQA1 и DQB1 у больных сахарным диабетом и лиц контрольной группы представлено в табл. 1 и 2. Из табл. 1 и 2 видно, что у больных ИЗСД достоверно чаще встречаются аллели DQAl*0301 и *0401, DQBl*0201 и *0302. В то же время у больных сахарным диабетом достоверно реже по сравнению с лицами контрольной группы встречались аллели DQAl*0101 и *0201, DQB1*O5O3, *0602, *0603, *0301, что дало нам основание обозначить их как протекторные.

Анализ полученного материла позволяет предположить, что с ИЗСД ассоциируют гены DQA1, кодирующие остаток аргинина в 52-м положении (Arg 52+ А-цепи), и гены DQB1, не кодирующие остаток аспарагина в 57-м положении (Asp 57“ В- цепи). Полученные нами данные совпадают с результатами подобных зарубежных исследований [3, 5, 6, 10]. Эти результаты, а также данные, полученные при изучении моделей сахарного диабета у животных и сравнительном анализе аминокислотных последовательностей белковых цепей, кодируемых различными аллелями генов, позво-

Таблица 2

Распределение носительства аллелей гена HLA-DQB1 среди больных ИЗСД и здоровых лиц

Аллели гена

HLA-DQB1

Остаток Asp в 57-м положении

Больные

ИЗСД, %

Контроль, %

RR

Р

DQBl*0501

_

17

24

> 0,5

DQB 1*0502

2

2

> 0,5

DQBl*0503

+

0

11

0,03

< 0,001

DQB 1*0601

+

3

3

> 0,5

DQB 1*0602

+

0

14

0,03

< 0,001

DQB 1*0603

+

0

20

0,02

< 0,001

DQB 1*0604

4

6

> 0,5

DQB 1*0201

64

36

3,15

< 0,001

DQBl*0301

+

17

36

0,37

< 0,005

DQBl*0302

71

17

11,40

< 0,001

DQBl*0303

+

7

9

> 0,5

DQB1*O4*

+

4

7

> 0,5

ляют условно обозначить аллели, кодирующие остатки Arg 52+ A-цепи и Asp 57” В-цепи как предрасполагающие к развитию ИЗСД, а аллели, кодирующие Arg 52” и Asp 52+ — как протекторные. Предрасполагающие аллели гена HLA-DQA1 обнаружены у 83% больных, а гена HLA-DQB1 — у 87%. Для здоровых эти величины равны соответственно 45 и 47%. Наибольший риск развития диабета имеют носители аллелей DQAl*0301 и DQBl*0302.

Существенно более надежные оценки риска могут быть получены, если в качестве маркеров рассматриваются не отдельные аллели генов HLA-DQA1 и HLA-DQB1, а их комбинации. Анализу их будет посвящено следующее наше сообщение.

В связи с накоплением большого количества данных о молекулярных механизмах развития ИЗСД, существует много гипотез и предположений, в том числе и в отношении той роли, которую могут играть остатки Arg 52 и Asp 57. Пока неясно, на каком уровне действуют антигены системы HLA. Возможно, что действие этих молекул проявляется при установлении активной супрессии иммунного ответа против собственных антигенов во время созревания Т-лимфоцитов в тимусе. Дефекты этого механизма могут привести к появлению на периферии потенциально опасных Т-лимфоцитных клонов. С другой стороны, если предположить, что некоторые гетеродимеры DQ способны связывать и представлять собственные антигены Т-хелперам, то иммунный ответ, регулируемый этими клетками, может быть направлен против собственных белков, имеющих сходную антигенную структуру.

Выводы

  1. В русской популяции, как и в кавказоидных популяциях, определенные аллели генов HLA- DQA1 и HLA-DQB1 могут рассматриваться в качестве надежных генетических маркеров при определении риска развития ИЗСД.
  2. Наличие у индивидов сочетания предрасполагающих аллелей — Arg 52+ в случае DQA1 и Asp 57“ в случае DQB1 — предопределяет высокий риск развития ИЗСД.
  3. Наибольшим риском обладают носители аллелей DQAl*0301, DQBl*0302 и DQBl*0201.

Список литературы

1. Овчинников И. В., Гаврилов Д. К., Носиков В. В., Дебабов В. Г. // Молекул, биол. - 1991. - Т. 25, № 5. - С. 1266— 1271.

2. Осложнения сахарного диабета / Под ред. И. И. Дедова. М., 1995.

3. Baisch J., Stastny Р., Capra J. // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 332. - P.1836-1841.

4. Bingley P. J., Bonifacio E., Gale E. A. M. // Diabetes. — 1993. — Vol. 42. - P. 213-220.

5. Field L. L., Fothergill-Payne A., Bertrams J., Baur M. P. // Genet. Epidemiol. —1986. — Suppl. 1. — P. 323—328.

6. Khalil /., d Auriol L., Deschamps I. et al. // J. clin. Invest. — 1990- Vol. 85. - P. 1315-1319.

7. Lorini R. // Theoretical and Practical Aspects of the Treatment of Diabetic Children. Sesto Alta Vai Pusteria (BZ). — Via Sicilia, Cosenza, 1995. — P. 53—59.

8. Morel P. , Dorman J., Todd J. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 8111-8115.

9. Nerup J., Platz P-, Svejgaard A. // Lancet. — 1974.— Vol. 2. P. 864-866.

10. Vicario J., de Juan D., Arnaiz-Villene A. // Diabetologia. — 1992. - Vol. 35. - P. 475-481.


Об авторах

Т. Л. Кураева

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


Д. К. Гаврилов

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


В. В. Носиков

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


А. С. Сергеев

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


В. П. Максимова

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


Н. Б. Лебедев

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


И. И. Дедов

Эндокринологический научный центр РАМН; ГНЦ "ГНИИ Генетика"; Медико-генетический научный центр РАМН


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Кураева Т.Л., Гаврилов Д.К., Носиков В.В., Сергеев А.С., Максимова В.П., Лебедев Н.Б., Дедов И.И. Анализ аллельного полиморфизма А- и В-цепи DQ-HLA у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и в контрольной группе русской популяции. Проблемы Эндокринологии. 1997;43(2):11-12. https://doi.org/10.14341/probl199743211-12

For citation:


Kurayeva T.L., Gavrilov D.K., Nosikov V.V., Sergeyev A.S., Maximova V.P., Lebedev N.B., Dedov I.I. Analysis of allele polymorphism of A and В - DQ-HLA chain in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and in a control group of Russian population. Problems of Endocrinology. 1997;43(2):11-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl199743211-12

Просмотров: 92


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)