Некоторые физиологические реакции, стимулируемые изадрином, при экспериментальном гипертиреозе у крыс

Проблема взаимодействия симпатико-адреналовой системы и щитовидной железы по-прежнему остается предметом интенсивных исследований [7, 8, 12, 14], в том числе и отечественных [2, 4]. Один из аспектов данной проблемы связан с изучением состояния адренергических физиологических реакций при нарушении тиреоидной функции, в частности при тиреотоксикозе. Несмотря на многочисленные исследования, предметом дискуссии все еще остается вопрос о характере реакции сердечно-сосудистой системы, а также других физиологических систем на катехоламины при различном тиреоидном статусе. По этому поводу в литературе имеются 2 исключающие друг друга точки зрения [2, 3, 13]: 1) при гипертиреозе возрастает чувствительность физиологических систем к катехоламинам [4, 5, 8, 12, 14]; 2) гипертиреоз сопровождается снижением реактивности физиологических систем к адренергической стимуляции [10, И].

В настоящей работе предпринята попытка исследования данной проблемы с позиций динамики состояния физиологических адренергических реакций в процессе развития экспериментального гипертиреоза. В связи с этим целью работы явились определение степени выраженности реакций 3 физиологических функций (хронотропной функции сердца, скорости потребления кислорода и температуры тела) на экзогенно инфузируемый 3-адреноагонист изопропилнорадреналин (ИНА; изадрин) в процессе развития экспериментального гипертиреоза и оценка эффективности действия p-адреноблокады на стимулируемые изадрином физиологические функции на разных этапах развития экспериментального гипертиреоза.

Материалы и методы

Эксперименты проведены на 86 белых взрослых крысах-самцах массой 250—300 г. Все животные первоначально были разделены на 2 группы. У крыс 1-й группы вызывали экспериментальный гипертиреоз подкожным введением водного раствора трийодтиронина (Т3) в дозе 100 мкг/кг в сутки. Продолжителность инъекций Т₃ (в соответствии с задачами работы) колебалась от 2 до 12 сут. В связи с этим условно выделяли группы гипертиреоидных животных (по 6—8 крыс в каждой), получавших 2, 4, 6, 8, 10 и 12 инъекций гормона. Следовательно, всего было 6 опытных групп животных. Такая модель позволяла исследовать состояние изучаемых физиологических показателей в процессе формирования состояния экспериментального гипертиреоза.

11 крыс 2-й группы служили контролем и совместно с животными 6 опытных групп содержались в условиях вивария при 24—26°С, получая стандартный корм.

У всех животных исследовали 3 типа физиологических реакций, стимулируемых катехоламином p-адренергического типа действия ИНА: положительный хронотропный эффект (прирост частоты сердечных сокращений — ЧСС), калоригенное (по приросту величины потребления кислорода — VO₂) и термогенное (по приросту температуры тела) действие. Соответственно использовали метод ЭКГ (электрокардиограф), электронный газоанализатор "Radiometer" и электрический ректальный термометр с точностью измерения 0,05°С.

Ход опыта был следующим. Животное наркотизировали этаминалом натрия внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, после чего в вену пениса вводили полиэтиленовую канюлю, а внутриректально — датчик электротермометра; ЭКГ-электроды накладывали в 1 стандартном отведении. Затем крысу помещали в экспериментальную камеру при 30°С с целью предотвращения развития гипотермии, после чего в заднюю конечность вводили атропин в дозе 0,1 мг/кг. Через 15 мин все показатели (ЧСС, УО₂ и ректальную температуру — Т_рект) регистрировали (1-е измерение). Далее включали инфузатор (НП-1) и в следующие 20 мин осуществляли инфузию изадрина (ИНА) в дозе 2 мкг/кг/мин. Исследуемые показатели регистрировали в конце периода инфузии (2-е измерение). В течение следующих 10 мин изадрин инфузировали одновременно с индералом (доза 25 мкг/кг/мин), после чего физиологические показатели регистрировали вновь (3-е измерение). В конце опыта животное умерщвляли путем внутрисердечного введения эфира.

Такая постановка экспериментов позволила, во-первых, изучить динамику формирования классических симптомов гипертиреоза (тахикардии, возрастающего потребления кислорода и гипертермии); во-вторых, провести оценку состояния физиологических адренергических реакций, стимулируемых катехоламином р-адренергическо- го типа действия в процессе развития экспериментального гипертиреоза; в-третьих, оценить эффективность p-адреноблокады ряда физиологических реакций, экзогенно стимулируемых изадрином на разных этапах формирования состояния экспериментального гипертиреоза.

Выбор доз Т₃, атропина, изадрина и индерала был обусловлен соответствующими данными, имеющимися в литературе [1, 3], а также результатами наших предыдущих исследований [4, 13]. Продолжительность введения Т₃ в дозе 10 мкг/кг (до 12 инъекций) позволяла провести исследования на разных стадиях выраженности экспериментального гипертиреоза вплоть до выраженного тиреотоксикоза. В последнем случае наряду с развитием гипертермии (до 40°С) и повышением уровня потребления кислорода (до 100%) наблюдались потеря массы (10—15%), частичное выпадение волосяного покрова, возрастание процента гибели животных в ходе проведения эксперимента.

Полученные данные были обработаны с помощью общеизвестных методов вариационной статистики; тип регрессионных уравнений, описывающих исследуемые зависимости, определяли на основе принципа нахождения минимума среднеквадратичной погрешности аппроксимации.

Результаты и их обсуждение

Инъекции Т₃ закономерно приводили к появлению классических симптомов состояния гипертиреоза — тахикардии, возросшего потребления кислорода и гипертермии. Полученный экспериментальный материал позволяет дать характеристику динамики данного процесса (табл. 1). При использованной нами модели формирования экспериментального гипертиреоза нарастание выраженности 3 исследуемых физиологических показателей описывалось однотипными закономерностями, имеющими вид левой ветви параболы общего вида

ЧСС = 39,6 + 32 • п - 1,9 • п₂ + 0,049 • л₃;

Т_рект = 16,2 — 0,61 • п + 0,42 • л₂ ^— 0,021 • л₃;

VO₂ = 16,0 + 0,15 • п + 8,9 • «2 ⁺ 2,46 • и₃ —

— 1,89 • «4,

где ЧСС — частота сердечных сокращений (в минуту); Т_рект — ректальная температура (в °C); VO₂ — потребление кислорода (в мл/кг/мин); п — число инъекций Т₃ (по 100 мкг/кг в сутки).

Характерно, что латентный период появления начальной тахикардии при гипертиреозе был более коротким, чем для таких симптомов, как гиперметаболизм (повышенное потребление кислорода) и гипертермия.

На следующем этапе экспериментов (2-я задача работы) изучали выраженность 3 типов адренергических физиологических реакций, т. е. физиологических реакций, стимулируемых катехоламинами (Pi-адренергической реакции сердца, ка- лоригенной и термогенной реакций), на разных стадиях развития гипертиреоза (табл. 2). Обращают на себя внимание следующие основные моменты.

Во-первых, в процессе развития экспериментального гипертиреоза степень выраженности положительного хронотропного эфекта, а также термогенного и калоригенного действия р-адреноаго- ниста ИНА претерпевала ряд условных фаз: а) латентный период, в течение которого реакция на ИНА не менялась; б) фаза повышенной реактивности; в) фаза реверсии и инверсии.

Реальность существования названных фаз подтверждается соответствующими регрессионными зависимостями, описываемыми уравнениями параболы общего вида.

+ДЧСС = 15,0 + 38,2 • п - 2,99 • л₂;

+ДТ_рект = -0,33 + 0,31 • п — 0,021 • п₂, +ДУО₂ = -4,4 + 4,27 • п - 0,286 • л_2> где +ДЧСС — прирост ЧСС (в минуту); +дТ_рскт — прирост ректальной температуры (в °C); +дУО₂ — прирост величины потребления О₂ (в мл/кг/мин); п — число инъекций Т₃ (по 100 мкг/кг в сутки).

Таблица 1

Зависимость между числом инъекций Т₃ и величиной некоторых физиологических показателей у белых крыс (М ± т)

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 * — достоверность (р < 0,05) различий с соответствующим уровнем у контрольных крыс.

Таблица 2

Изменение физиологических показателей у подопытных и контрольных крыс при внутривенной инфузии ИНЛ в дозе 2 мкг/кг/мии (М ± т)

Во-вторых, из исследованных физиологических реакций наиболее лабильной оказалась хронотропная функция сердца. Действительно, уже после 4 инъекций Т₃ наблюдалась активация реакции сердца на изадрин, с другой стороны, к окончанию периода введения тиреоидного гормона (12 инъекций в течение 12 сут) выраженность данной реакции становилась ниже уровня (инверсия), регистрируемого при эутиреозе (контрольная группа). Калоригенная и термогенная адренергические реакции к окончанию периода экспериментов (12 инъекций) становились равными контролю (реверсия).

3-й задачей нашей работы являлась оценка эффективности p-адреноблокады на фоне продолжающейся инфузии изадрина (введение пары ИНА + индерал) у животных, находящихся на разных фазах развития экспериментального гипертиреоза. Результаты экспериментов показали следующее. Во-первых, при инфузии парной смеси ИНА + индерал хронотропная функция сердца угнеталась в сравнении с периодом введения "чистого" катехоламина. Так, если ЧСС, например у крыс, получавших 2 инъекции Т₃ (табл. 3), при инфузии ИНА составляла 580 ± 13 в минуту, то при введении смеси ИНА + индерал уменьшалась до 515 ± 13 в минуту, или становилась на 65 ± 18 в минуту меньше (эффект р-адренобло- кады).

Во-вторых, эффективность адреноблокады у животных с разной степенью выраженности экспериментального гипертиреоза различалась (см. табл. 3). Наиболее эффективной р-адреноблокада была у крыс, получавших 2—6 инъекций Т₃. У животных, которым гормон вводили в течение 10—12 сут, блокада хронотропной функции сердца становилась практически невозможной. Такая зависимость хорошо описывается уравнением параболы.

ДЧСС = 63,7 ± 5,64 • п - 0,84 • л₂, где ДЧСС — степень снижения ЧСС (в минуту); п — число инъекций Т₃.

Подобного типа закономерность наблюдали и со стороны других исследованных адренергических физиологических реакций — калоригенной и тесно связанной с ней термогенной.

Таким образом, выраженность физиологических адренергических реакций и эффективность действия адреноблокатора индерала на эффект экзогенно вводимого изадрина у атропинизиро- ванных белых крыс (атропин вводили с целью выключения вазодилататорного эффекта изадрина на кровеносные сосуды) зависит от степени гипертиреоза: на разных его этапах чувствительность сердца и калоригенной системы организма к катехоламину p-адренергического типа действия претерпевает существенные изменения и может быть как выше контрольного уровня, так и ниже его. Волнообразный характер изученных адренергических реакций в процессе развития экспериментального гипертиреоза может быть связан со многими механизмами, в частности с изменением процесса комплексации гормона с соответствующими рецепторами [6, 9, 13], количеством рецепторов [2, 3, 9, 13], нарушениями, наступающими в постадренорецепторных звеньях [4, 6] и, наконец, с соответствующими изменениями, которые появляются со стороны обмена веществ и энергии [3—5].

Полученные результаты позволяют объяснить противоречивость данных литературы относительно характера действия тиреоидных гормонов на физиологические реакции, стимулируемые катехоламинами [2—4, 10, 11].

Таб лица 3

Эффективность (3-адреноблокады у белых крыс на разных этапах развития экспериментального гипертиреоза (М ± т)

Примечание. »* — эффект адреноблокады достоверен (р < 0,05).

1. В процессе развития экспериментального гипертиреоза исследуемой модели выраженность Щ-адренергической реакции сердца, а также калоригенной и термогенной реакций при стимуляции изадрином (2 мкг/кг/мин) претерпевает ряд фаз: латентный период, период высокой реактивности и период ее снижения.
2. В процессе развития экспериментального гипертиреоза эффективность адреноблокады ин- дералом (25 мкг/кг/мин) положительного хронотропного влияния экзогенно вводимого изадрина меняется, уменьшаясь вместе с развитием состояния гипертиреоза.
3. Характер развития классических симптомов состояния гипертиреоза использованной нами экспериментальной модели — тахикардии, гиперметаболизма и гипертермии — может быть описан с помощью уравнения параболы (ее левой ветвью); латентный период проявления изученных симптомов наименее низкий для хронотропной функции сердца.