Аутоиммунный инсулиновый синдром как причина гипогликемических состояний

Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС) — клинический синдром, характеризующийся сочетанием рецидивирующих гипогликемических состояний различной степени тяжести с выраженной гиперинсулинемией и высоким титром аутоантител к инсулину при отсутствии в анамнезе экзогенного введения инсулина [7, 21, 26, 46).

Появление антител к экзогенно вводимому инсулину при лечении больных сахарным диабетом и его клиническое значение известно уже десятки лет. Впервые иммуногенность инсулина была показана в 1956 г. S. Berson, который обнаружил специфические неприципитирующие антитела у больного сахарным диабетом, получавшего инсулин [4]. Y. Hirata в 1970 г. впервые сообщил о пациенте с рецидивирующими гипогликемическими состояниями, обусловленными спонтанным образованием антител к эндогенному инсулину [17]. Сначала существование АИС (болезни Хирата) вызывало большие сомнения, однако описание новых случаев, а также результаты исследований, в первую очередь рабочей группы Хирата, подтвердили самостоятельность этого аутоиммунного заболевания [7, 18, 32, 47].

Как указывалось, клинически АИС характеризуется рецидивирующими приступами гипогликемий. Гипогликемия может быть как голодовой, связанной с голоданием (спонтанной, тощаковой) [3, 13, 26, 35, 46], так и постпрандиальной (реактивной) [2, 7, 13, 26, 43]. Типичным считается именно реактивный характер гипогликемии — через 3—5 часов после приема пищи (особенно пиши, богатой углеводами). Кроме того, развитие такой гипогликемии в подавляющем большинстве случаев удается объективизировать с помощью орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ). ОПТ при АИС, как правило, выявляет нарушенную толерантность к глюкозе (диабетический характер кривой) с выраженной реактивной гипогликемией через 3—5 ч [2, 3, 7, 10, 13, 26, 43]. Другими словами, на протяжении примерно 2 ч динамика гликемии при ОПТ соответствует таковой при сахарном диабете (постпрандиальная гипергликемия), а через 3—5 ч развивается реактивная гипогликемия (см. рисунок).

В то же время описаны пациенты с приступами типичной голодовой гипогликемии [3, 13, 26, 35, 46]. В обеих ситуациях симптоматика представлена тем или иным сочетанием адренергических и (или) нейроглюкопенических симптомов. В работе [13] показано, что из 12 пациентов с АИС гипогликемия носила только голодовой характер у 4, только постпрандиаль- ный у 3, тогда как сочетание обоих типов наблюдалось у 5 больных. Не исключено, что определенную путаницу вносит

Динамика гликемии, уровней свободного и общего инсулина на протяжении ОПТ (100 г глюкозы) при АИС [8].

По осям ординат: слева — гликемия (в мг%), справа — уровень инсулина (в мЕд/ мл); по оси абсцисс — время ОГГГ (в мин).

Ромб — общий инсулин; квадрат — гликемия; треугольник — свободный инсулин. отсутствие четкого разграничения понятий реактивной и голодовой гипогликемий.

Патогенез гипогликемии при АИС определяется обратимым связыванием циркулирующего в плазме инсулина антителами [7]. После нагрузки углеводами высокая инсулинсвязы- вающая активность плазмы предотвращает необходимое увеличение уровня свободного, биологически активного инсулина. На утилизацию глюкозы расходуется оставшийся не связанным инсулин — его концентрация уменьшается, соответственно снижается и уровень гликемии. В результате этого практически весь инсулин плазмы оказывается в связанном антителами состоянии. Такой дисбаланс пулов связанного и не связанного антителами инсулина приводит к диссоциации определенной части комплексов инсулин—аутоантитело. Концентрация свободного инсулина возрастает, но на этот раз уже неадекватно снизившемуся через 3—5 ч после еды уровню сахара. Развивается реактивная гипогликемия со всей присущей ей симптоматикой [7].

При АИС всегда определяется очень высокий уровень общего инсулина (свободный + связанный), что является одним из критериев диагноза [7, 21, 47], а также повышенный адекватно инсулину или нормальный уровень С-пептида [6, 7]. Это объясняется компенсаторной реакцией в ответ на недостаток свободного физиологически активного гормона. Общий уровень инсулина, даже независимо от времени суток и приема пищи, может составить при АИС порядка 1000 мЕд/мл [8, 12, 32, 46]. Описано повышение уровня инсулина до 6000 мЕд/мл [3]. При инсулиноме, как показал анализ 60 случаев, содержание инсулина редко превышало 100 мЕд/мл [32]. Таким образом, гипогликемия в сочетании с уровнем инсулина выше 100 мЕд/мл позволяет предположить скорее АИС или экзогенное введение инсулина (артифициальная гипогликемия), чем инсулиному [3, 13]. Следует заметить, что имеются описания нескольких случаев, когда при явном АИС проба с 3-дневным голоданием оказалась положительной — гипогликемия 37—47 мг% (2,0—2,6 ммоль/л) через 14—15 ч с соответствующей симптоматикой [3]. Однако это скорее исключение; как правило, при АИС симптоматика гипогликемии в пробе с 3-дневным голоданием не развивается и не подтверждается лабораторно [43]. Артифициальную гипогликемию можно исключить, поскольку при АИС определяется нормальный или адекватно повышенный уровень С-пептида. Кроме того, при АИС, несмотря на постоянно, порой в десятки раз повышенный уровень общего инсулина, симптоматика гипогликемий развивается лишь периодически, а может и отсутствовать, поскольку большая часть инсулина связана антителами [43].

Раздельное определение уровня свободного и связанного антителами инсулина выявило повышение содержания обеих фракций, однако значительно большая часть приходится на связанный (92—98%), чем на свободный (3,5—4%) инсулин [7, 26]. Помимо прямого определения объема различных фракций инсулина, информативно исследование инсулинсвязываюшей способности плазмы с использованием инсулина, меченного ^|251, — при АИС она повышается до 35—75%. Типична также динамика фракций инсулина на протяжении ОГТТ: пик концентрации общего инсулина приходится на 120—180-ю минуту (но гипогликемия отсутствует); затем, несмотря на то, что концентрация общего инсулина начинает уменьшаться, фракция свободного инсулина остается на высоком уровне (см. рисунок) и определяет развитие гипогликемии на 200— 240-й минуте |7,43]. Уровни С-пептида и проинсулина диагностического значения для АИС, по-видимому, не имеют, хотя случай гиперпроинсулинемии при нем описан [2].

Основой диагностики АИС является обнаружение аутоантител к инсулину с помощью радиоиммунного или иммуно- ферментного анализа [7, 21, 26, 46]. Радиоиммунный анализ является более специфичным в случае высокой аффинности антител к антигену, а иммуноферментный — более чувствительным в отношении антител с меньшей аффинностью, которые присутствуют в высокой концентрации [7, 49]. На основании анализа большого числа публикаций можно сказать, что АИС может быть обусловлен разными типами антител. Были описаны поликлональные антитела с высокой аффинностью и моноклональные антитела с низкой, при этом последние обычно присутствовали в особенно высокой концентрации [1, 3, 7, 15, 20]. Именно низкой аффинности антител придается значение в развитии дисбаланса пулов связанного с антителами и свободного инсулина в ответ на колебание уровня гликемии [7, 20]. J. Goldman [12] показал, что скорость диссоциации комплекса инсулин—антитело всегда сохраняется постоянной и составляет 0,09—5,73% в минуту. При значительной концентрации комплексов инсулин—антитело именно сохранение постоянства скорости их диссоциации приводит к высокому уровню свободного инсулина, определяя тем самым развитие гипогликемии. Аналогичный механизм гипогликемий в ряде случаев предполагается у больных сахарным диабетом [16]. По данным рабочей группы Хирата [20], константы аффинности основных компонентов поликлональных антител значительно ниже таковых для антител к экзогенному инсулину. Более того, исследуя константы аффинности методом иммуноблоттинга, можно дифференцировать аутоантитела от антител, вырабатываемых к экзогенно вводимому инсулину [14]. Антитела к инсулину относятся к IgG [1—50], чаще с легкими цепями к [3, 15, 24], но могут определяться и легкие цепи X, причем соотношение частоты обнаружения типов легких цепей к и X такое же, как и для антител к экзогенно вводимому инсулину [31]. В большинстве случаев контринсулярные антитела пациентов с АИС не взаимодействуют с инсулинами животных, т. е. являются видоспецифичными. На основании этого можно сделать заключение, что антигенный эпитоп включает в себя специфичный для человеческого инсулина треонин в 30-м положении В-цепи [7]. Лишь небольшое число публикаций [31, 43] указывает на возможность перекрестного связывания с бычьим и свиным инсулинами.

При АИС были обнаружены и антиидиотипические антитела (антитела к антигенсвязывающему участку аутоантител к инсулину) [44]. Возможная вариабельность клинической картины (голодовая или постпрандиальная гипогликемия и т. д.) или бессимптомность течения процесса, по-видимому, обусловлены сложными сетевыми идиотип-антиидиотипически- ми взаимодействиями между инсулином, контринсулярными антителами, антиидиотипическими антителами к ним, а также антителами к инсулиновым рецепторам и т. д. [7]. Картина будет определяться сдвигом равновесия в ту или иную сторону. Вследствие гиперинсулинемии при АИС закономерно обнаруживается снижение концентрации рецепторов к инсулину [43].

АИС считается редким заболеванием. С момента его описания в 1970 г. к концу 1995 г. в мире описано около 250 случаев этого заболевания [15]. При этом подавляющее большинство случаев АИС отмечено в Японии [1—50], где данное заболевание считается третьей по частоте причиной гипогликемических состояний. Так, к декабрю 1992 г. в Японии описано 197 случаев АИС [21, 47], тогда как в Европе и США — немногим более 20 [21, 35]. Возрастной пик заболеваемости АИС приходится на 60—69 лет [47], хотя описаны случаи заболевания у детей [13, 30], беременных женщин [13] и даже новорожденных [13]. АИС примерно с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин [47]. Принципиальным моментом является то, что АИС в подавляющем большинстве случаев, независимо от тяжести гипогликемий, является транзиторным, самолимитирующимся процессом [1—50]. Продолжительность гипогликемий при АИС чаше всего составляет около 3 мес, и примерно в 82% случаях в течение года наступает спонтанная ремиссия без какого-либо лечения [47]. Однако описано немало случаев, когда гипогликемии продолжали рецидивировать в течение года и более [13, 43, 47] и приобретали хронический характер [3, 7]. Проанализировав данные литературы за период, истекший со времени первого описания АИС, мы хотели бы предложить следующую клиническую классификацию, основанную на этиопатогенетическом принципе.

1. Идиопатический АИС.
2. Медикаментозно-индуцированный АИС.

• АИС, сочетающийся с другими иммунопатологическими процессами и заболеваниями.

1. АИС, сочетающийся с другими заболеваниями.

I. Идиопатический АИС

Эта форма синдрома, если исходить из относительных показателей частоты, по-видимому, чаще встречается в Японии, тогда как в США и Европе АИС чаще представлен II и III вариантами [35]. Основываясь на ряде публикаций [7, 47], можно сделать вывод о том, что идиопатический АИС имеет склонность к более затяжному течению.

Медикаментозно-индуцированный АИС

Эта форма АИС, по-видимому, является самой частой. В Японии на него приходится 43% случаев [47]. Препараты, с которыми связывают развитие АИС, чаще назначают по поводу аутоиммунных заболеваний, т. е. имеет место сочетание II и III форм синдрома. Все без исключения указанные препараты (метимазол, глутатион, пеницилламин, анальгин и др.) содержат в своей структуре сульфгидрильную группу [1,50]. Последняя содержит немного препаратов, поэтому развитие АИС на фоне их применения вряд ли является совпадением [3].

Классическим и, по-видимому, самым частым примером является развитие АИС на фоне лечения диффузного токсического зоба метимазолом (тиамазолом) [3, 13, 15, 18, 26, 31, 40, 46, 47]. В подавляющем большинстве случаев полная отмена препарата приводила к ремиссии АИС [3, 31, 47], тогда как попытка его повторного назначения — к рецидиву [7, 47]. Неоднократно было показано, что прием метимазола может вызвать образование контринсулярных антител даже без развития гипогликемии [19, 41]. Y. Hirata [19] обнаружил аутоантитела к инсулину у 13 из 206 пациентов, получавших метимазол по поводу диффузного токсического зоба, у которых гипогликемий не было. И, напротив, у еще нелеченых пациентов и у пациентов, которым назначали пропилтиоурацил (сульфгидрильной группы не содержит), аутоантитела к инсулину не определялись. Не исключено, что такой побочный эффект метимазола в какой-то степени дозозависим. Во всех описаниях случаев АИС, спровоцированного метимазолом, указывается дозировка препарата 30—40 мг/сут. В то же время описан случай, когда АИС развился у пациентки только на фоне 3-го курса лечения диффузного токсического зоба метимазолом (между 1-м и 2-м курсами пациентку переводили на пропилтиоурацил, а 2-й и 3-й курсы разделяла 2-летняя ремиссия). При этом во 2-й курс метимазол назначали в дозе 5 мг, а в 3-й — 30 мг [15].

Другими препаратами, применение которых приводило к развитию АИС и которые содержат сульфгидрильную группу, являются пеницилламин (по поводу ревматоидного артрита) [3, 13, 20], а-меркаптопропионил (тиопронин; по поводу катаракты, болезней печени, ревматоидного артрита) [23, 47], глутатион (по поводу болезней печени) [47], анальгин (метами- зол) [7, 20, 48]. Как и в случае с метимазолом, отмена препарата, как правило, приводила к ремиссии АИС, а повторное назначение — к рецидиву.

Кроме того, было показано, что АИС может быть спровоцирован прокаинамидом и гидралазином [5], которые, как известно, могут вызывать "лекарственную волчанку". Экспериментальные исследования in vitro с анальгином (метамизо- лом) оказались безуспешными [48].

АИС, сочетающийся с другими иммунопатологическими процессами и заболеваниями

Как уже указывалось, АИС часто возникает на фоне лечения диффузного токсического зоба и ревматоидного артрита. В связи с этим можно предположить, что АИС развивается не столько под влиянием препаратов, содержащих сульфгидрильную группу, сколько в рамках общего иммунопатологического процесса [20]. Скорее всего, верны оба положения. Высокий уровень антител к инсулину был описан при аутоиммунном тиреодите [25], при этом он сочетался со значительным титром антител к тиреоглобулину. При АИС описано повышение уровня антинуклеарных антител [6], антител к париетальным клеткам [3], сочетание с В₁₂-дефицитной анемией [13].

Особо следует отметить случаи появления при АИС генерализованной полиморфной сыпи [3, 15] и лихорадки [3].

Недавно был описан случай развития типичного АИС при доброкачественной моноклональной гаммапатии [2], при этом было показано, что инсулинсвязываюшей активностью обладал парапротеин, относящийся к фракции у-глобулинов.

АИС, сочетающийся с другими заболеваниями

Описано развитие АИС у пациента в стадии декомпенсации алкогольного цирроза печени [35]. Интересно, что на фоне этих двух состояний затем развился третий редкий синдром — приобретенная коагулопатия, связанная с появлением циркулирующих ингибиторов фактора V, ставшая причиной смерти пациента. Развитие типичного АИС описано у пациентов, перенесших трансплантацию поджелудочной железы [42]. Имеется также сообщение о сочетании АИС с инсулиномой и ревматоидным артритом [11].

Следует упомянуть, что антитела к инсулину вне связи с АИС могут обнаруживаться перед манифестацией инсулинзависимого сахарного диабета или во время ее [29], однако при АИС их титр значительно выше [45].

Безусловно, предложенная классификация носит условный, ориентировочный характер, отражая современный уровень знаний по этому вопросу.

Этиология и патогенез АИС, как и большинства аутоиммунных заболеваний, неизвестны. О генетической предрасположенности свидетельствует значительно большая частота развития АИС у японцев. Есть также указание на несколько случаев АИС у кавказцев [49]. Материалы рабочей группы Хирата [8, 21, 45, 46] свидетельствуют о том, что АИС ассоциирован с гаплотипами HLA В17, CW4, DR4. При этом DR4 определялся у подавляющего числа пациентов, а анализ нуклеотидной последовательности DRB1, DQA1, DOB1 показал, что у всех пациентов она была DRBl*0406, DQA1*O3O1, DOB1*0302, тогда как в контрольной группе такое сочетание было выявлено только у 14% обследованных [45]. R. Ziegler и соавт. [50] сообщили, что среди больных сахарным диабетом I типа антитела к инсулину чаще определяются именно у пациентов с HLA DR4. Однако ассоциация АИС с тем или иным гаплотипом HLA не является жесткой, поскольку описано его развитие и при других вариантах [7, 15].

Многие исследователи полагают, что в этиологии АИС ключевую роль играют изменения антигенных свойств инсулина [10, 13, 23, 28, 31]. Эти изменения, по-видимому, носят постгрансляционный характер, так как если бы изменение структуры молекулы инсулина было детерминировано генетически, то это бы не вызвало антитслообразования [31]. Более того, ни у одного из пациентов с сахарным диабетом, у которого была описана аномальная структура инсулина, не было обнаружено ни антител к инсулину, ни гипогликемий [31, 36]. При АИС антителообразование, по-видимому, связано с транзиторной продукцией измененного инсулина. Это подтверждается тем, что, как указывалось, АИС всегда является приобретенным, транзиторным и достаточно доброкачественным процессом [31, 46]. S. Seino и соавт. [31], используя жидкостную хроматографию, выявили изменение миграции инсулина у 2 из 3 пациентов с АИС; инсулин оказался более гид- рофобен, чем нормальный инсулин человека, свиньи и быка. В обоих случаях изменения структуры носили разнородный характер. При этом у 1 пациента на фоне развернутого АИС в плазме определялся как аномальный, так и нормальный инсулин, тогда как в фазе ремиссии — только нормальный. Ряд исследователей изменений структуры инсулина не выявили [39, 43, 48]. S. Takayama и соавт. [39], исследуя инсулин, полученный прямо из поджелудочной железы пациентов с АИС, изменений его структуры не обнаружили. Теоретически сульфгидрильная группа может контактировать с дисульфидными мостиками молекулы инсулина, изменяя его иммуногенность, а также участвовать в образовании гаптенов [3]. Нс исключено, что изменение структуры молекулы инсулина происходит вторично — как результат воздействия антитела [31]. Паранеопла- стичсский генез АИС исключен во всех имеющихся описаниях синдрома [25].

Е. Benson и соавт. [3] и A. Ohneda и соавт. [28] независимо друг от друга описали случаи, когда частичная резекция по поводу предполагавшейся инсулиномы была произведена раньше, чем поставлен диагноз АИС. И в том и в другом случае при морфологическом исследовании материала была выявлена гиперплазия (3-клеток островков Лангерганса. Гистологическая картина оказалась аналогичной таковой, которая была выявлена у 6% из 1067 пациентов, оперированных по поводу гипогликемии и гиперинсулинемии [37].

Как уже упоминалось, примерно в 82% случаев АИС в течение года развивалась спонтанная ремиссия [47]. При реци- дивировании тяжелых гипогликемий (вплоть до прскоматозно- го состояния) с различным успехом использовали глюкокортикоиды, иммунодепрессанты [3] и даже частичную резекцию поджелудочной железы [3, 28]. Лечением выбора считается дробное питание с увеличением содержания балластных веществ и редуцированным количеством углеводов [7].

В заключение отмстим, что, по нашему представлению, АИС, всегда рассматривавшийся как казуистика, на самом деле, по-видимому, встречается чаше. Сами по себе гипогликемические состояния не являются редкостью. Так, в одной клинике 1,2% всех госпитализированных в течение 6 мес пациентов имели эпизоды гипогликемий с уровнем сахара 49 мг% (2,7 ммоль/л) и ниже [9]. Гипогликемии, особенно у пожилых пациентов без сахарного диабета на фоне относительного ги- перинсулинизма, часто являются диагностической проблемой для врача. Вопреки распространенному мнению идиопатическая реактивная гипогликемия является достаточно редким заболеванием и лишь одним из проявлений постпрандиального синдрома [27]. Рассматривавшаяся ранее взаимосвязь пост- прандиальной гипогликемии с манифестацией сахарного диабета, как выяснилось, не имеет четких доказательств. Убедительные научные данные, которые подтверждали бы правомерность таких достаточно принятых диагнозов, как функциональная, ранняя диабетическая и алиментарная гипогликемия, отсутствуют [22, 34, 38]. За такими диагнозами могут скрываться вполне определенные причины гипогликемий, в том числе и АИС, а зачастую и отсутствие гипогликемических расстройств как таковых (идиопатический постпрандиальный синдром) [33]. Под этим термином понимают комплекс неспецифических симптомов, возникающих постпрандиально и в принципе похожих на гипогликемические (адренергические, вегетососудистые, нарушения сознания, постпрандиальная гипотензия и др.), однако не связанных с гипогликемией. Причина вероятной гиподиагностики АИС, кроме технических сложностей, связанных с необходимостью определения аутоантител к инсулину, по-видимому, заключается в том, что синдром в большинстве случаев является относительно доброкачественным и самолимитирующимся, не представляя, таким образом, острой клинической проблемы.