Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных с диффузным токсическим зобом

Среди факторов, оказывающих влияние на состояние метаболизма костной ткани, важную роль играют тиреоидные гормоны (ТГ). Нарушение функции щитовидной железы (ЩЖ) может приводить к снижению плотности костной ткани и уменьшению ее прочности, т. е. к развитию остеопороза (ОП).

Известно, что у больных с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) отмечается ускорение процесса ремоделирования костной ткани — одновременное повышение скорости как резорбции, так и костеобразования. При этом процессы костной резорбции преобладают над костеобразованием, что ведет к отрицательному кальциевому балансу и снижению массы кости. Усиление активности как остеокластов, так и остеобластов наиболее выражено в костях с преимущественно кортикальным типом строения [10]. Установлено отрицательное влияние гипертиреоза у женщин в менопаузе в отношении развития ОП и увеличения риска возникновения переломов костей [4]. Но дискуссионным остается вопрос об отрицательном действии избытка ТГ на костную ткань и обратимости этих изменений у молодых женщин.

Целью работы явилось изучение показателей кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма и минеральной плотности костной ткани (МПКТ) двумя денситометрическими методами у больных с ДТЗ до наступления менопаузы в зависимости от активности гипертиреоза и длительности заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 35 женщин с ДТЗ в возрасте 20— 50 лет. У всех больных были исключены другие причины, которые могли бы привести к остеопении. Больные находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция. Пациентки были разделены на 3 клинические группы. В 1-ю группу вошли 13 женщин (средний возраст 36 ± 2,56 года) с впервые выявленным, ранее не леченным ДТЗ (длительность тиреотоксикоза 11,0 ± 3,02 мес). Во 2-ю группу включены 12 женщин (средний возраст 33,0 ± 2,80 года) с рецидивом тиреотоксикоза после предшествующей терапии мерказолилом (длительность заболевания 37,09 ± 6,36 мес). 3-я группа была представлена 10 женщинами (средний возраст 41,1 ± 2,48 года), находящимися в состоянии медикаментозной компенсации мерказолилом (длительность эути- реоза 19,0 ± 2,75 мес).

Определение уровней тиреотропного гормона — ТТГ (норма 0,167—2,87 мЕД/л) и свободного тироксина — свТ₄ (норма 12—28 пмоль/л) в сыворотке крови проводились с использованием коммерческих наборов фирмы "Амеркарт" (Россия — Великобритания) методом усиленной люминесценции системы"Атег1йе" в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа (руководитель — проф. Н. П. Гончаров) ЭНЦ РАМН.

О состоянии кальций-фосфорного обмена судили по концентрации ионизированного кальция (Са²⁺, в ммоль/л) и неорганического фосфора (Р, в ммоль/л) в сыворотке крови, а также по уровню их экскреции с мочой натощак по отношению к экскреции креатинина — КР (Са/КР, Р/ КР); костного метаболизма — по активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови и экскреции оксипролина (ОПР) с мочой натощак по отношению к экскреции КР (ОПР/КР). Концентрацию Са²⁺ в сыворотке крови определяли с помощью ионселективного электрода на анализаторе электролитов "Микролит-3 + 2” фирмы "Копе" (Финляндия). Уровни ЩФ в крови и экскреции Са/КР и Р/КР определяли с помощью коммерческих наборов фирмы "Abbott" (США). Уровень ОПР/КР определяли по методу J. Ritchie и соавт. [7]. Исследования проводили в лаборатории клинической биохимии (руководитель — проф. Б. П. Мищенко) ЭНЦ РАМН.

Контрольная группа состояла из 15 здоровых, клинически эутиреоидных женщин (средний возраст 32,54 ± 2,43 года).

С целью ранней диагностики ОП измеряли МПКТ в поясничном отделе позвоночника (Lj—Ljy), шейке бедренной кости, вертеле, треугольнике Варда (см. рисунок) с применением двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии DEXA- QDR-1000/W ("Hologic", США). МПКТ ("Stiffness") по пяточной кости измеряли с помощью ультразвуковой денситометрии на приборе "Achilles" ("Lunar", США). МПКТ вычисляли автоматически и выражали в отклонениях от нормативных показателей пиковой костной массы (SD по Т-критерию) здоровых лиц соответствующего пола. Выраженность остеопенического синдрома оценивали по критериям ВОЗ (1994 г.), где SD, до — 1 — норма, от —1 до ~2,5 — остеопения и ниже —2,5 — ОП. Всем больным проводили рентгенографическое исследование грудного отдела позвоночника в боковой проекции.

/ — Lj—Ljv; 2 — вертел; 3 — треугольник Варда; 4 — шейка.

Области измерения МПКТ методом двухэнергетической абсорбциометрии.

Статистическую обработку результатов проводили на ПК-486 с помощью /-критерия Стьюден- та с учетом неоднородности дисперсий в исследуемых группах. Данные представлены в виде средней ± ошибка средней. Достоверность различий оценивали с уровнем значимости р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При анализе жалоб больных у 41,7% пациентов с рецидивирующим течением ДТЗ выявлен болевой синдром в позвоночнике и суставах (2-я группа); аналогичные жалобы предьявляли 3 (30%) больных 3-й группы с длительным медикаментозным эутиреозом. В то же время пациенты с впервые выявленным ДТЗ (1-я группа) не отмечали изменений со стороны опорно-двигательного аппарата.

Результаты исследования показателей кальцийфосфорного обмена и костного метаболизма представлены в табл. 1.

При исследовании уровня Са²⁺ в крови достоверных отличий от контрольной группы у больных с разными вариантами ДТЗ не выявлено. Данные литературы по этому поводу противоречивы. L. Mosekilde и соавт. [6] и I. Diamond [3] находили гиперкальциемию у 30—50% больных с ДТЗ, D. Ross [9] — в большем проценте случаев. Исследование экскреции Са/КР выявило достоверное увеличение (р < 0,05) этого показателя в группах с активной фазой тиреотоксикоза (1-я и 2-я группы), в то время как при ремиссии ДТЗ кальциурия оставалась в пределах нормы (3-я группа).

Гиперкальциурия натощак в активной фазе ДТЗ может как свидетельствовать о создании отрицательного кальциевого баланса в условиях гипертиреоза, так и отражать повышенную скорость костной резорбции. Одновременно с гипер- кальциурией натощак в тех же группах выявлена повышенная экскреция Р/КР (р < 0,05) при нормальном уровне его в крови.

При анализе показателей костного метаболизма выявлено достоверное повышение активности ЩФ (маркера костеобразования) во всех группах больных с ДТЗ по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).Максимальное повышение активности ЩФ отмечалось у больных с впервые выявленным ДТЗ. Наряду с повышением активности ЩФ во всех группах больных с ДТЗ выявлено достоверное (р < 0,05) увеличение экскреции ОПР/КР (маркера костной резорбции) с мочой натощак, имеющее те же тенденции, что и ЩФ (максимальное повышение в группе с впервые выявленным ДТЗ). Таким образом, полученные нами данные указывают на одновременное повышение скорости как костной резорбции, так и костеобразо ван ия.

Нами также выявлена достоверная положительная корреляция между сывороточным уровнем свТ₄ и ГЦФ (г = +0,59; р < 0,05), а также между сывороточным уровнем свТ₄ и ОПР/КР (г= +0,51; р < 0,05) в целом в группе больных с ДТЗ (л = 25).

Следует отметить, что между 1-й и 2-й группами отмечалась достоверная разница в уровнях ЩФ и ОПР/КР (р < 0,05), что свидетельствует о том, что у больных с длительно текущим рецидивирующим тиреотоксикозом имеется тенденция к постепенной стабилизации данных показателей костного метаболизма [5,6].

В современной литературе широко обсуждается вопрос о влиянии длительного медикаментозного эутиреоза на состояние кальций-фосфорного обмена и метаболизм костной ткани. J. MacLeod и соавт. [5] указывают на то, что уровень ЩФ длительное время остается повышенным, а уровень ОПР/КР полностью нормализуется через 1 год стойкой ремиссии. I. Diamond [3] показал, что повышенный уровень ЩФ сохраняется в течение 3 лет после достижения медикаментозного эутиреоза, в то время как уровень экскреции ОПР/КР постепенно нормализуется. В группе эутиреоидных больных (3-я группа) мы отмечали тенденцию к снижению ЩФ и ОПР/КР, однако их уровни оставались достоверно повышенными по сравнению с контролем (р < 0,05).

При анализе боковых рентгенограмм грудного отдела позвоночника 35 больных с ДТЗ отмечены проявления незначительного ОП (частичное рассасывание поперечных костных балок, проявляющееся в возникновении вертикальной исчерчен-

Таблица 1

Показатели тиреоидной функции, кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных обследованных групп по сравнению с контролем

Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с контролем.

Таблица 2

Показатели МПКТ по данным ультразвуковой денситометрии и двухэнергетической абсорбциометрии больных обследованных групп

ности тел позвонков) [ 1 ] у 10 пациенток, из них у 1 в группе с впервые выявленным ДТЗ, у 5 с рецидивирующим течением и у 4 при ремиссии дтз.

Снижение МПКТ при тиреотоксикозе является бессимптомным процессом. Однако на настоящий момент существуют неинвазивные методики (например, ультразвуковая денситометрия, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, позволяющие выявить снижение массы кости на ранней стадии.

В табл. 2 представлены результаты исследования МПКТ у больных ДТЗ двумя денситометри- ческими методами по стандартному отклонению от нормативных показателей пиковой костной массы у женщин.

Результаты ультразвуковой денситометрии пяточной кости (расчетный показатель "Stiffness" и его стандартное отклонение) выявили достоверные отклонения от нормативных показателей во всех исследуемых группах больных на уровне остеопении, максимальная выраженность которой отмечена в группе больных с длительным и рецидивирующим течением тиреотоксикоза.

В данном случае под термином "остеопения" подразумевается доклиническая (латентная) форма ОП, а под термином "остеопороз" — установленный (клинически) ОП. Это исследование является скрининговым и отражает состояние как трабекулярной, так и кортикальной костной ткани [5,9].

Для уточнения выраженности костных потерь и преимущественного влияния избытка ТГ на кортикальную или трабекулярную костную ткань проанализированы результаты исследования МПКТ в поясничном отделе позвоночника (костная ткань преимущественно трабекулярного типа строения) и в проксимальных отделах бедра (преимущественно кортикальная костная структура).

Наибольшее отклонение от пиковой костной массы было отмечено в шейке бедра (до уровня остеопении), тогда как наименьшая потеря костной массы наблюдалась в поясничном отделе позвоночника (вариант нормы). При сравнении данных, полученных в разных группах больных с ДТЗ, наибольшее отклонение как в проксимальных отделах бедра, так и в позвоночнике найдено у больных с длительно текущим рецидивирующим тиреотоксикозом. Также выявлена достоверная отрицательная корреляция (г = -0,54; р < 0,05) между длительностью тиреотоксикоза и МПКТ.

Наши исследования показывают, что у больных ДТЗ в возрасте до наступления менопаузы выявляется остеопения в костях с преимущественно кортикальным типом строения, максимально выраженная у больных с длительно текущим заболеванием. В то же время у этих больных не выявлено достоверных изменений МПКТ в поясничных позвонках. Эти данные подтверждают преимущественное влияние гипертиреоза на кортикальную костную ткань у больных молодого возраста, что в дальнейшем может явиться у них фактором риска переломов в проксимальных отделах бедра в менопаузе [2].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что адекватное лечение тиреотоксикоза (3-я группа) ведет к постепенному восстановлению костной массы, однако по сравнению с контрольной группой МПКТ остается значительно пониженной. По-видимому, для востановления потерянной костной массы при тиреотоксикозе требуется больше времени, чем в нашем исследовании, что согласуется с данными С. Rosen и R. Adler [8], которые впервые указали, что длительного эутиреоза (даже в течение 5 лет) недостаточно для восстановления нормального гомеостатического баланса между фазой резорбции и фазой костеобразования и также обосновали необходимость добавления к тиреостатическому лечению препаратов кальция и витамина D₃.

При сравнении показателей МПКТ, полученных ультразвуковым методом и методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, корреляционной связи не выявлено. Диагностическая ценность ультразвуковой денситометрии пяточной кости заключается не в корреляции отдельных ультразвуковых показателей с МПКТ, а в хорошей прогностической чувствительности индекса жесткости "Stiffness" для оценки риска перелома костей как периферического, так и осевого скелета.

Проведенные исследования по изучению кальциевого обмена и костного метаболизма у больных с гипертиреозом в зависимости от длительности заболевания и стойкости достигнутой ремиссии указывают на значительное нарушение обмена в костной ткани, выражающееся в ускоренной костной резорбции, повышенном костеобразовании, отрицательном балансе кальция и приводящее к развитию остеопении в костях с преимущественно кортикальным типом строения. Эти изменения находятся в прямой зависимости от длительности и активности заболевания и имеют тенденцию к нормализации при стойкой ремиссии гипертиреоза.

Выводы

1. У больных с впервые выявленным и рецидивирующим ДТЗ наблюдаются значительные ги- перкальциурия и гиперфосфатурия при нормальном уровне Са²⁺ и Р крови.
2. У больных с ДТЗ отмечается повышение активности ЩФ крови, а также уровня экскреции ОПР с мочой натощак (что отражает ускорение обеих составляющих процесса ремоделирования), причем эти изменения наиболее выражены в группе с впервые выявленным тиреотоксикозом и имеют тенденцию к нормализации при достижении стойкого медикаментозного эутиреоза.
3. Выявленная достоверная корреляция между уровнем свТ₄ в сыворотке крови и показателями костного метаболизма может свидетельствовать о прямом воздействии избытка ТГ на метаболизм костной ткани.
4. Остеопенический синдром при ДТЗ прежде всего выявляется в проксимальных отделах бедренной кости с преимущественно кортикальным типом строения, причем степень выраженности остеопении достоверно коррелирует с длительностью заболевания.
5. Ультразвуковая денситометрия и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия являются неинвазивными информативными методами диагностики ранней стадии остеопенического синдрома при ДТЗ.