Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Дофаминергическая регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при болезни Иценко-Кушинга

https://doi.org/10.14341/probl11290

Полный текст:

Аннотация

Трактовка вопросов, относящихся к патогенетическим механизмам болезни Иценко — Кушинга, претерпела уже не одно изменение. Но несмотря на достаточное количество экспериментальных и клинических работ, представления о происхождении заболевания до сих пор во многом являются дискуссионными. В первую очередь это касается оценки роли дофаминергической системы в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. На выраженное истощение дофаминергических нервных путей при болезни Иценко — Кушинга указывают многие авторы. Это обосновывает с целью уточнения патогенеза заболевания применение функциональных проб с препаратами, оказывающими влияние на обмен биогенных аминов.


Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей действия накома на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных болезнью Иценко — Кушинга в активной стадии заболевания и в период ремиссии. Наком — дофаминергический препарат, представляющий собой комбинацию карбидопы — ингибитора периферического декарбоксилирования Ь-ДОФА и леводопы — метаболического предшественника дофамина. Карбидопа, тормозя экст- рацеребральное декарбоксилирование леводопы, обеспечивает проникновение большей части последней через гематоэнцефалический барьер и превращение в дофамин.

Для цитирования:


Сысоева И.И., Дедов И.И. Дофаминергическая регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при болезни Иценко-Кушинга. Проблемы Эндокринологии. 1994;40(1):22-26. https://doi.org/10.14341/probl11290

For citation:


Sysoyeva I.I., Dedov I.I. Dopaminergic regulation of the hypothalamohypophyseoadrenal system in Icenko-Cushing's disease. Problems of Endocrinology. 1994;40(1):22-26. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11290

Трактовка вопросов, относящихся к патогене­тическим механизмам болезни Иценко — Кушин­га, претерпела уже не одно изменение. Но не­смотря на достаточное количество эксперимен­тальных и клинических работ, представления о происхождении заболевания до сих пор во мно­гом являются дискуссионными. В первую очередь это касается оценки роли дофаминергической си­стемы в регуляции гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой оси. На выраженное истощение до­фаминергических нервных путей при болезни Иценко — Кушинга указывают многие авторы [1. 2, 4]. Это обосновывает с целью уточнения патогенеза заболевания применение функциональ­ных проб с препаратами, оказывающими влияние на обмен биогенных аминов.

Целью настоящего исследования явилось изуче­ние особенностей действия накома на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­мы у больных болезнью Иценко — Кушинга в

Таблица 1

Динамика секреции тропных гормонов аденогипофиза и кортизола в пробе с накомом у лиц контрольной группы (М±т; я=9)

Гормон

Исходная концентрация

Время после приема

накома, мин

60

120

180

240

АКТГ, пмоль/л

12,69±2,21

12.49±2,21

12,27±2,19

12,05±2,16

11,84±2,18

Кортизол, нмоль/л

462,63±64,14

434,50±51,85

415,(6^^56,39

408,51 ±56,17

432,51 ±62,0

ТТГ, мЕД/л

1,81 ±0,43

1,66±0,36

1,55 ±0,19

1,07 ±0,17

0,63±0,18[*]

СТГ, нг/мл

2,14±0,25

13,0± 1,43[†]

11,59 ±0,52**

4,28±0,55**

2,14±0,22

ПРЛ, мЕД/л

169,22±26,45

147,71 ±28,03

157,22±30,27

1«055±28,89

165,55±30,7

Л Г, ЕД/л

6,67±0,83

6,33±0,82

6,22±0.89

5,77±0,82

5,77±0,66

ФСГ, ЕД/л

6,12 4 1,05

6,04 ±1,03

6,01 ±0,98

6,44±1,08

6,62 ± 1,18

* р<0,05.

** р<0,01.

активной стадии заболевания и в период ре­миссии.

Наком — дофаминергический препарат, пред­ставляющий собой комбинацию карбидопы — ингибитора периферического декарбоксилирова­ния Ь-ДОФА и леводопы — метаболического пред­шественника дофамина. Карбидопа, тормозя экст- рацеребральное декарбоксилирование леводопы, обеспечивает проникновение большей части по­следней через гематоэнцефалический барьер и превращение в дофамин.

Материалы и методы

Обследовано 19 больных болезнью Иценко — Кушинга в возрасте 13—18 лет (12 женского и 7 мужского пола) в активной стадии заболевания и в период ремиссии. В за­висимости от исходного, уровня пролактина (ПРЛ) в активной стадии заболевания больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 11 больных с исходно нормальным уровнем ПРЛ, во 2-ю — 8 больных с исходно повышенным уровнем ПРЛ. Контрольную группу составили 9 практически здоровых лиц (6 женского и 3 мужского пола) в возрасте от 13 до 18 лет.

У лиц контрольной группы и больных болезнью Иценко — Кушинга определяли исходный уровень АКТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, СТГ, ТТГ 'и кортизола, а также их реакцию в ответ на прием накома. С этой целью исследовали кровь на содержа­ние гормонов, пробы крови брали каждые 60 мин в течение 4-часового периода после перорального приема 2 таблеток препарата (1 таблетка накома содержит 25 мг карбидопы и 250 мг леводопы).

Содержание гормонов определяли радиоиммунологическим методом.

Результаты и их обсуждение

Результаты пробы с накомом у лиц контроль­ной группы представлены в табл. 1. У здоровых достоверного снижения уровня АКТГ и кортизола в крови после однократного приема препарата не отмечено (р>0,5),. Содержание ТТГ в ответ на наком в течение исследования прогрессивно сни­жалось, достоверно отличаясь от первоначального уровня (р<0,05) на 240-й минуте, когда была зафиксирована минимальная концентрация гормо­на. У здоровых лиц наком значительно усили­вает секрецию СТГ. Максимальный прирост концентрации гормона (с 2,14+0,25 до 13,0± ± 1,43 нг/мл) отмечен на 60-й минуте после приема препарата. Уровень соматотропина остается досто­верно повышенным в течение всей пробы (р<0,01), возвращаясь к исходному лишь в кон­це исследования. Концентрация ПРЛ, ЛГ и ФСГ у лиц контрольной группы в пробе с накомом незначительно отличалась от исходных величин (р>0,5).

Отмеченное нами повышение содержания СТГ

Таблица 2

Динамика секреции тропных гормонов аденогипофиза и кортизола в пробе с накомом у больных в активной стадии болезни Иценко — Кушинга в зависимости от базального уровня ПРЛ (Мч^т)

Исходная концентрация

Гормон

Время после приема накома, мин

60                           |                          120                          |                          180                          |                          240

1-я группа (п=11)

ПРЛ

185,45± 15,58

160,91 ±14,59

122,0± 10,04[‡]

159,09± 15,59

173,64± 14,78

АКТГ

68,09± 11,81

33,86±5,94*

36,65±6,93*

39,87±6,23

42,66±4,27

Кортизол

828,25±73,68

784,29±44,7

408,41 ±35,64***

433,9±35,29***

456,26±33,83***

ТТГ

1,59±0,46

1,47±0,44

1,ЭТ±0,41

1,22±0.4

1,27 ±0,42

ФСГ

4,91 ±1,14

4,79± 1,16

4,79± 1,16

4,53± 1,09

4,8± 1,08

СТГ

1,30±0,11

1,25±0,17

1,41 ±0,15

1,18±0,15

1,12±0,15

ЛГ

3,33±0,16

3,27±0,6

3,37 ±0,56

3,42±0,12

3,35±0,15

2-я группа (п=8)

ПРЛ

1675,00±247,02

115(00^ 147,52

480,0±47,01***

700,0±85,16**

870,0± 1-43,31*

АКТГ

71,23±9,86

36.09-±4,62

39,43±4,95*

43,34±5,26*

49,38 ±5,78

Кортизол

816,02± 78,1

798,43±49,95

416,69±30,25**

446,39±37,33**

461,73±42,04*

ТТГ

0,71 ±0,29

0,7±0,3

0,62±0,26

0,55’±0,25

0,49±0,28

ФСГ

4,5± 1,05

4,03±0,9

4,14±0,98

4,34±0,1

4,24± 1,01

СТГ

0,7 ±0,15

0,7^zt0,16

0,81 ±0,17

0,65±0,14

0,6±0,15

ЛГ

2.5±0,24

3,11 ±0,25

3,58±0,25*

4,83±0,2Й***

3,98±0,27**

Рис. 1. Динамика секреции АКТГ (а), кортизола (б), ПРЛ (в), ЛГ (г) в ответ на прием накома у здоровых и больных болезнью Иценко — Кушинга в активной фазе заболевания. Здесь и на рис. 2: / — i-я группа больных, 2 — 2-я группа больных, К — конт­роль.

у здоровых лиц, возможно, связано с L-адре- нергической реакцией соматотропина. Достовер­ное снижение уровня ТТГ в ответ на прием пре­парата подтверждает мнение других авторов о том, что дофамин является физиологическим ин­гибитором ТТГ [3]. В наших исследованиях мы не обнаружили какую-либо закономерную реак­цию АКТГ, кортизола, ПРЛ, Л Г и ФСГ в ответ на введение накома. Разнородные изме­нения секреции тропных гормонов и кортизола имеют возможность предположить разную степень вовлеченности дофаминергической системы в регу­ляцию секреции этих гормонов.

В табл. 2 приведены результаты пробы с накомом у больных болезнью Иценко — Кушин­га в активной стадии заболевания в зависимости от исходной пролактинемии. Величины базаль­ного уровня АКТГ и кортизола у больных 1-й и 2-й групп и их реакция на наком достоверно не отличались друг от друга (рис. 1, а, б). У больных обеих групп отмечено достовер­ное снижение концентрации АКТГ на 60-й минуте (р<0,05), которая остается пониженной до конца пробы. Уровень кортизола в 1-й и 2-й группах максимально снижается на 120-й минуте, оставаясь достоверно ниже базального до конца исследования (р<0,001, р<0,01 в 1-й и 2-й группах соответственно).

У больных с нормопролактинемией базальный уровень ПРЛ был равен 185,45± 15,58 мЕД/л. При максимальном снижении концентрации ПРЛ в ответ на введение накома ее уровень достигал 122,0± 10,04 мЕД/л, что составило 65,79±5,41 % от базального.

У больных с гиперпролактинемией базальный уровень ПРЛ в среднем составил 1675,0± ±653,56 мЕД/л. Снижение уровня ПРЛ в этой группе было более значительным — до 480,0± ±124,0 мЕД/л (28,66±7,42 % от исходного уров­ня) (рис. 1, в).

Полученные данные показывают, что у всех больных болезнью Иценко —- Кушинга в активной стадии заболевания независимо от базальной пролактинемии отмечается нарушение секреции ПРЛ в ответ на прием накома. Однако у больных с базальной гиперпролактинемией эти нарушения более выраженны.

В 1-й группе базальный уровень Л Г был досто­верно выше (р<0,05), чем у больных 2-й группы (рис. 1, г). Реакция ЛГ на наком у больных с исходной гипер- и нормопролактинемией была раз­личной. Так, у больных с нормальным базаль­ным уровнем ПРЛ содержание ЛГ достоверно не отличалось от первоначального (р>0,5) на всех этапах исследования, как и в группе здоровых лиц. У больных с гиперпролактинемией отме­чено повышение концентрации ЛГ на всех этапах пробы, достигающее максимального уровня на 180-й минуте — 4,83±0,28 мЕД/л (193,0± ± 11,36 % от исходного).

Несмотря на то что уровень СТГ в 1-й группе был достоверно выше, чем во 2-й, на всех этапах исследования (р<0,02) реакция этого гормона на наком не зависела от исходной кон­центрации ПРЛ и на всех этапах пробы не отли­чалась от первоначальной в обеих группах (р>0,5).

Базальная концентрация ТТГ и ФСГ у больных обеих групп достоверно не отличалась от конт­рольного уровня (р>0,05). Реакции этих гормонов

Таблица 3

Динамика секреции тропных гормонов аденогипофиза и кортизола в пробе с накомом у больных в период ремиссии болезни Иценко— Кушинга в зависимости от базального уровня ПРЛ в активной стадии заболевания (Af±m)

Гормон

Исходная концентрация

Время после приема

накома, мин

60

120

180

240

l-я группа

(«=//)

ПРЛ

151.82=1=10,37

151,18=1= 19,26

152,55+18,56

151,82± 18,95

150,82± 19,16

АКТГ

13,35=1=1,99

12,05=1= 1,83

12,3± 1,87

12,08± 1,68

14,87±2,04

Кортизол

444,17±50,98

435,0±45,74

402,15+45,5

400,95± 40,01

404,07±40,41

СТГ

2,97±0,49

10,32±2,63**

9,43±2,28**

9,07±1,36***

4,81 ±0,99

ТТГ

1,02±0,34

1,01 ±0,39

0,93±0,35

0,56±0,21

0,21 ±0,04*

ЛГ

3,4±0,17

3.11 ±0,14

3,32+0,42

3,45±0,32

3,1 ±0,2

ФСГ

4,43±1.01

4,12±0,99

4,07±0,93

4,5± 1,12

4,9± 1,02

2-я группа

(»=«)

ПРЛ

272,5± 17,58

267,6± 17,05

226,38± 15,61

245,0± 16,66

260,63± 18,94

АКТГ

7,35±2,27

5,99± 1,46

6,41 ±2,65

6,71 ±2,65

6,69±2,15

Кортизол

448,65±52,81

442,0±63,17

386,7±55,24

392,36±56,05

396,03±56,58

СТГ

2,73±0,51

7,83±1,84*

7,15±1,66*

6,7±1,64*

3,26± 1,18

ТТГ

0,99±0,23

0,8±0,16

0,72±0,15

0,44±0,15

0,2±0,11***

ЛГ

2,3±0,22

3,0±0,5

2,5±0,47

2,45±0,16

2,1 ±0,14

ФСГ

4,01 ±0,88

3,99± 1,01

3,91 ±0,83

3,98±0,79

4,11± 1,03

* р<0,05.

** р<0,02.

*** р<0,01.

в ответ на прием накома в 1-й и 2-й группах были разнообразными и не зависели от уровня ПРЛ.

У больных болезнью Иценко — Кушинга в ста­дии ремиссии базальный уровень и реакции на наком АКТГ и кортизола не зависят от уровня ПРЛ в активной стадии заболевания и достовер­но не отличаются от показателей контрольной группы (р>0,1). То же отмечено при изучении секреции ТТГ, Л Г и ФСГ в ответ на наком (табл. 3).

Хотя в обеих группах больных во время ремис­сии уровень ПРЛ не превышал норму, концентра­ция этого гормона была достоверно выше в группе пациентов, имевших гиперпролактинемию в актив­ной стадии заболевания (р<0,001). В ответ на на­ком у больных 1-й и 2-й групп не отмечено достоверных колебаний концентраций ПРЛ. У больных 2-й группы прием накома вызывал недостоверное (0,05<р<0,1) снижение концен­трации ПРЛ (до 226,38± 15,61 мЕД/л, что со­ставило 83,1 ±5,7 % от исходного уровня) на 120-й минуте исследования.

У больных болезнью Иценко — Кушинга в пе­риод ремиссии в отличие от активной стадии заболевания отмечалось повышение секреции СТГ, которая достигала максимума к 60-й минуте и возвращалась к исходному уровню на 240-й минуте. Хотя реакция СТГ в ответ на наком у больных в стадии ремиссии напоминала реакцию соматотропина у лиц контрольной группы, сте­пень повышения СТГ у больных была значи­тельно ниже, чем у здоровых (рис. 2).

Кроме того, нами была выделена группа из 5 (26,32 %) человек, у которых и в состоянии клинико-лабораторной ремиссии не было ответа СТГ на наком. При детальном анализе клинико­лабораторной картины заболевания у этих боль­ных выяснилось, что данная группа представлена исходно наиболее тяжелыми больными: 3 (60 %) с тяжелой формой заболевания, 2 (40 %) с бо­лезнью Иценко — Кушинга средней тяжести. Не­смотря на клинико-лабораторную ремиссию, у больных этой группы отмечена достоверно мень­шая прибавка роста (р<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими в период ремиссии поло­жительную реакцию СТГ на наком. У больных болезнью Иценко—Кушинга, не имевших поло­жительного ответа на наком в стадии ремиссии, не отмечено повышения уровня соматотропина и в ночных пробах крови, хотя у здоровых и у боль­ных в состоянии ремиссии с положительным ответом на препарат уровень СТГ в ночных пробах крови повышался примерно в 3 раза по сравнению с дневным.

Таким образом, результаты исследований у больных болезнью Иценко — Кушинга в активной стадии заболевания выявили снижение уровня AKTF, кортизола, ПРЛ и повышение концен­трации ЛГ в ответ на наком, что свидетель­ствует об ослаблении дофаминергического конт­роля секреции тропных гормонов при болезни Иценко — Кушинга. Реакция вышеуказанных гор­монов не зависела от исходного уровня ПРЛ. Отсутствие влияния накома на уровень ТТГ, ФСГ, СТГ указывает на неодинаковую роль

4 Пробл. эндокринологии № 1

25

Рис. 2. Реакция СТГ в ответ на прием накома у здоровых и больных болезнью Иценко—Кушинга до лечения (/) и в пе­риод ремиссии (2).

дофамина в воздействии на секрецию тропных гормонов. Следовательно, реакция гипофизарных гормонов на наком может стать маркером состоя­ния дофаминергической системы гипоталамуса.

У больных болезнью Иценко — Кушинга в ста­дии ремиссии происходит нормализация изме­ненной секреции тропных гормонов аденогипофи­за и кортизола, что свидетельствует о восста­новлении гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вых взаимоотношений при болезни Иценко — Кушинга. У части больных даже в период ремиссии отмечается отсутствие ответа СТГ на наком, что говорит о сохранении сниженного резерва этого гормона и при устранении гипер- кортицизма. У этих же больных имеет место нарушенная ночная секреция соматотропина, а в клинике — недостаточная прибавка роста, что указывает на возможно первичное изменение сек­реции СТГ при центральном гиперкортицизме и на гипоталамическую природу болезни Иценко — Кушинга у некоторых больных.

Выводы

  1. При болезни Иценко — Кушинга в активной стадии наблюдается снижение выброса АКТГ, кортизола, ТТГ, ПРЛ и повышение выброса ЛГ и отсутствие характерного для здоровых людей повышения уровня СТГ в ответ на введе­ние дофаминергического препарата — накома, что свидетельствует о дисфункции центральной дофа­минергической системы и дофаминергической ре­гуляции при данной патологии.

В период ремиссии наблюдается нормализа­ция секреции тропных гормонов гипофиза и кор­тизола в пробе с накомом, что указывает на восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковых взаимоотношений при болезни Ицен­ко — Кушинга после облучения протонным пуч­ком. Восстановление секреции СТГ отмечается не у всех больных, что подтверждается отсутствием нормального ответа соматотропина в пробе с на­комом у 26,32 % пациентов, находящихся в со­стоянии ремиссии.

Список литературы

1. Балаболкин М. И. // Сов. мед.— 1987.— № 4.— С. 39—41.

2. Gary S. W., Robert Н. // Clin, endocr. Metab.— 1987.— Vol. 14. N 1,— P. 33—52.

3. Micoletti J., Piliponi P., Pedeli H. et al. // Acta endocr.— (Kbh). 1986,—Vol. Ill, N2.— P. 154—161.

4. Secretory Tumors of the Pituitary Gland / Eds P. M. Black et al.— New York, 1985.


Об авторах

И И Сысоева

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


И И Дедов

ГУ Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Сысоева И.И., Дедов И.И. Дофаминергическая регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при болезни Иценко-Кушинга. Проблемы Эндокринологии. 1994;40(1):22-26. https://doi.org/10.14341/probl11290

For citation:


Sysoyeva I.I., Dedov I.I. Dopaminergic regulation of the hypothalamohypophyseoadrenal system in Icenko-Cushing's disease. Problems of Endocrinology. 1994;40(1):22-26. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11290

Просмотров: 355


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)