Клинико-морфологические особенности цитомегаловирусного поражения надпочечников у больных ВИЧ-инфекцией

Отличительной чертой цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у ВИЧ-инфицированных больных является генерализованный характер патологического процесса, каждая из локализаций которого имеет свои особенности морфогенеза и клиники [1]. На сегодняшний день многие вопросы морфологии ЦМФИ, взаимосвязь морфологических изменений в органах и клинических проявлений заболевания остаются малоизученными. Несмотря на тяжесть и высокую частоту поражения надпочечников цитомегаловирусной природы у больных ВИЧ-инфекцией, характеристика данной патологии в отечественной литературе не представлена. Во многих зарубежных работах указывается на отсутствие четкой связи между патоморфологи- ческими изменениями в надпочечниках и клиническими признаками надпочечниковой недостаточности |2-5]. Авторы, указывая процент деструкции ткани органа, не упоминают о динамике и характере патологического процесса, лежащего в основе выявленного поражения.

Цель настоящей работы состояла в определении морфологических особенностей цитомегаловирусного поражения надпочечников у больных ВИЧ- инфекцией и сопоставлении полученных данных с клинической картиной заболевания.

Материалы и методы

С 1996 по 2000 г. нами проведено патологоанатомическое исследование 95 умерших взрослых больных ВИЧ-инфекцией, из которых 85 страдали различными вторичными заболеваниями и соответственно имели стадию ВИЧ-инфекции IIIB (СПИД), а у 10 больных - ВИЧ-инфекция была на стадии первичных проявлений (11Б, 11В), и они погибли от причин, не связанных с основным заболеванием. Больные наблюдались в МГЦ СПИДа (руководитель А. И. Мазус) на базе инфекционной клинической больницы № 2 Москвы.

Цитомегаловирусная патология надпочечников была выявлена у 42 пациентов, из них 40 (95,2%) мужчин и 2 (4,8%) женщины. Возраст больных составил от 10 до 75 лет (в среднем 36,3 ± 2,3 года).

Был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезни больных данной группы.

Морфологическим подтверждением цитомегаловирусного поражения органов считали обнаружение в тканях цитомегалической трансформации клеток (световая микроскопия; окраска гематоксилином и эозином, по Романовскому-Гимзе). Природу морфологических изменений подтверждали выявлением ДНК цитомегаловируса в исследуемых тканях методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). При жизни больного основанием для постановки диагноза манифестной ЦМВИ служило наличие высокого титра ДНК цитомегаловируса в клетках крови (1:1000 (4+) и выше в 10⁵ лейкоцитов). Качественное и количественное определение ДНК ЦМВ в крови и тканях пораженных органов осуществляли с помощью метода ПЦР (руководитель группы ПЦР-диагностики СНИЛЭП СПИД ст. науч. сотр. Г. А. Шипулин).

Пациентов с манифестной ЦМВИ обследовали на наличие маркеров других оппортунистических заболеваний (пневмоцистоза, туберкулеза, герпесвирусных и грибковых инфекций, токсоплазмоза).

Исследование иммунного статуса, в частности определение абсолютного и процентного содержания С04+-лимфоцитов-хелперов, осуществляли с помощью моноклональных антител ("Becton Diskisan", США) методом непрямой проточной цитофлюорометрии (ст. науч. сотр. Л. В. Серебровская).

17 больных ЦМВИ получили этиотропное лечение цимевеном (ганцикловиром) по следующей схеме: терапевтический курс - 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в течение 21 дня с переходом на поддерживающий курс - 5 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно или 3 г/сут перорально.

Результаты и их обсуждение

У 42 пациентов поражение надпочечников было обусловлено ЦМВИ в качестве моно- или мик- стинфекции. Среди других вторичных заболеваний надпочечников в 9 случаях был диагностирован милиарный туберкулез, в 3 - токсоплазмоз, по 1 случаю - атипичный туберкулез, саркома Капоши и криптококкоз. Среди умерших пациентов с диагнозом СПИДа цитомегаловирусный адреналит имел место у 49,4% больных. Напротив, ни у одного из пациентов, имевших ранние стадии ВИЧ-инфекции и погибших от "случайных причин", патологии надпочечников не обнаружено. Среди пациентов с манифестной ЦМВИ патология надпочечников выявлена в 62,9% случаев.

Исходя из различной локализации патологических изменений, обусловленных ЦМВИ, в надпочечниках, мы разделили полученный материал на 3 группы. В 1-ю группу были включены 7 пациентов, у которых имело место поражение мозгового слоя органа. Ко 2-й группе мы отнесли 23 случая, где патологический процесс затрагивал мозговой слой и глубокие отделы коры. В 3-ю группы включили 12 случаев с цитомегаловирусным поражением всех слоев коры и мозгового вещества надпочечников.

При гистологическом исследовании в мозговом слое надпочечников у больных 1-й группы определяли очаговую и диффузную лейколимфоцитарную инфильтрацию, сопровождающуюся мелкими или обширными некрозами (рис. 1). Ткань чаще выгля-

Рис. I. Очаговая воспалительная инфильтрация, некрозы и типичные ЦМК в мозговом слое надпочечника.

Здесь и на рис. 2-5 окраска гематоксилином и эозином.

Ув. 400.

дела бесструктурной, иногда в виде контуров клеток в состоянии растворения и мелкозернистого распада. Среди некрозов и воспалительных инфильтратов выявляли отдельные или множественные цитомегалические клетки (ЦМК) с крупными внутриядерными включениями, разнообразных форм и размеров. Вены мозгового слоя из-за некрозов стенок были нечеткими и не всегда определялись; просветы и стенки сохранных сосудов содержали множественные ЦМК (рис. 2). В отдельных случаях мозговое вещество было деформировано тяжистой соединительной тканью, среди которой были островки сохранных клеток паренхимы и единичные "ареактивные" ЦМК. Только в 1 наблюдении типичные ЦМК располагались в мозговом слое рассеянно, без какой-либо воспалительной клеточной инфильтрации.

Изменения у больных 2-й группы имели схожий характер, проявляясь лейколимфоцитарной инфильтрацией мозгового слоя с полосчатым или сплошным распространением на сетчатую или даже пучковую зоны коры (рис. 3). Большая часть вещества мозгового слоя и глубоких отделов коркового была подвергнута деструктивным изменениям в виде цитолиза и мелкозернистого распада клеток. Среди клеточного детрита и воспалительных инфильтратов закономерно выявляли полиморфные ЦМК. В отдельных случаях инфильтра-

Рис. 2. Цитомегаловирусный венулит центральной вены, распространенные некрозы и цитомегаловирусная трансформация мозгового вещества надпочечника.

Ув. 250.

ция с некрозами, отеком и ЦМК-метаморфозом носила очаговый характер в виде разбросанных очажков в мозговом слое и сетчатой зоне коры. В большинстве сохранных клеток отчетливо определяли различной степени выраженности дистрофические изменения, мелкие очаги цитолиза и крупные участки с дискомплексацией клеток в разных отделах коры и мозгового вещества. Было отмечено резкое расширение просветов вен мозгового слоя с деструктивными изменениями стенок, пристеночными тромбами и ЦМК в эндотелии и просветах сосудов. Нередко значительная часть мозгового слоя и сетчатой зоны коры выглядела бесструктурной, пропитанной фибрином и лейколимфоцитарными инфильтратами. При окраске по Ван-Гизону выявляли соединительную ткань в виде прослоек, дающую выросты в нижние отделы коркового вещества. Среди разрастаний соединительной ткани встречались ЦМК и островки сохранившихся клеток с резко выраженными дистрофическими изменениями.

Материал 3-й группы представлен случаями поражения надпочечников с обширной лейколимфоцитарной инфильтрацией мозгового слоя, распространяющейся в виде полос на сетчатую, пучковую и клубочковую зоны коры, с захватом местами и капсулы. В зонах инфильтрации присутствовали некротизированная ткань в состоянии зернистого распада и отека, а также полиморфные ЦМК (рис. 4). Во всех случаях площадь поражения мозгового вещества преобладала. Из зон коркового вещества наиболее выраженные изменения отмечали в сетчатой и пучковой зонах. В них характер воспалительной инфильтрации с преобладанием полиморфно-ядерных лейкоцитов отличался от воспалительной реакции в мозговом веществе, представленной очаговыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами и ЦМК. Было зафиксировано 7 случаев массивной лейкоцитарной инфильтрации всех отделов мозгового и коркового вещества надпочечников с некрозами большей части коры при сохранении лишь мелких островков дистрофически измененных клеток в пучковой зоне (рис. 5). Здесь же имело место обилие ЦМК как среди некрозов паренхимы, так и в некротизированных стенках крупных вен, капсуле и сосудах клетчатки. Два случая характеризовались фиброзом мозгового слоя, распространяющимся в виде выростов на всю кору. Среди фиброзной ткани определяли ЦМК, рассеянную или густую лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, скопления фибробластов и гистиоцитов. Очажки лейкоцитарной инфильтрации с некрозами и ЦМК встречали лишь в сохранившихся группах клеток коры. Капсула надпочечников была утолщена, склерозирована и непосредственно переходила в

Рис. 3. Воспалительная инфильтрация, некрозы и цитомегаловирусная трансформация в мозговом слое и глубоких отделах коркового вещества надпочечника.

Ув. 400.

Рис. 4. Распространенная лимфолейкоцитарная инфильтрация и цитомегаловирусная трансформация коры надпочечника.

Ув. 400

фиброзно-измененную клетчатку, где обнаруживали воспалительные инфильтраты и ЦМК в просветах и стенках сосудов.

Ретроспективный анализ клинических проявлений заболевания у ВИЧ-инфицированных больных с патологией надпочечников показал следующее. Все пациенты имели заключительную стадию ВИЧ-инфекции - 111В (СПИД), глубокую иммуносупрессию со снижением в 92,9% случаев абсолютного количества СО4+-лимфоцитов - менее 50 кл/мм³, в среднем 24,0 ± 0,2 кл/мм³ (норма 600-1900 кл/мм³) и относительного содержания - менее 5% (норма 35-65%). У 88,1% пациентов ЦМВИ носила генерализованный характер с поражением нескольких органов и систем. Помимо патологии надпочечников, имели место некротический ретинит (11 случаев), эрозивно-язвенные колит или энтероколит (И), эзофагит (9), гастрит (3), панкреатит (5), гепатит (3), интерстициальная пневмония (6), миокардит (6), некротический энцефаловентрикулит (8), полирадикулопатия (5), а также менингит, миелит, нефрит. У 5 больных, причиной смерти которых были иные оппортунистические заболевания, ЦМВИ проявилась только поражением надпочечников, и диагноз данной патологии был поставлен посмертно. Отметим, что эти пациенты при жизни имели более низкий титр ДНК ЦМВ в крови (1:10 (2+)- 1:100 (3+)).

У пациентов всех 3 групп независимо от преимущественной локализации патологического процесса в надпочечниках еще до развития клинически выраженных органных поражений (ретинита, колита, пневмонии и др.) имел место длительный (в среднем 3,2 ± 0,2 мес) продромальный период, характерными проявлениями которого были "немотивированное" повышение температуры тела, значительное снижение массы тела, существенное уменьшение аппетита, выраженная слабость, постоянная усталость. Лихорадочная реакция была ремиттирующего типа с повышением температуры тела не ниже 38°С (у 1/3 больных температура тела достигала 39°С). Потеря массы тела составляла не менее 10- 15% от первоначальной массы пациентов. В ряде случаев масса тела снижалась на 15-20 кг.

На момент разгара заболевания цитомегаловирусной этиологии независимо от преимущественной клинической формы инфекции у пациентов отмечали следующие симптомы. Имела место ремиттирующего или неправильного типа лихорадка с повышением температуры тела в 90,5% случаев до 39- 40°С. Снижение массы в 92,9% случаев достигало 20% и более массы тела, развивалась кахексия. Все больные обращали внимание на крайне выраженную общую слабость и мышечную слабость в нижних конечностях. В ряде случаев больные с трудом могли себя обслуживать. Снижение аппетита достигало степени анорексии. Четверть пациентов предъявляли жалобы на тошноту, у части из них была рвота, более половины больных имели расстройство стула. Пациенты отмечали нарушение сна, снижение настроения, ухудшение памяти, появление раздражительности, вялости, адинамии. У части больных зафиксирована ортостатическая гипотензия при нормальных цифрах артериального давления в покое. В последние дни жизни больных давление снижалось и в 71,5% случаев находилось в пределах 90-80/50-40 мм рт. ст., а в последние часы жизни оно падало до 60-50/40-30 мм рт. ст. с увеличением ЧСС до 110-130 в минуту. Гиперпигментация кожи, носившая генерализованный характер, была выявлена лишь в 2 случаях.

При проведении этиотропной терапии, в частности больным с цитомегаловирусным ретинитом, по окончании лечебного курса была зафиксирована не только положительная динамика со стороны сетчатки глаза по данным офтальмоскопии, но и нормализация температуры тела, повышение массы тела, значительное уменьшение слабости, появление аппетита, восстановление работоспособности пациента.

Поражение надпочечников следует отнести к числу частых патологий у больных СПИДом. Во всех наблюдениях патологический процесс имел двусторонний характер, причем в 7 (16,7%) случаях было отмечено обширное поражение надпочечников с почти полным разрушением паренхимы.

Несмотря на тяжесть и высокую частоту поражения надпочечников цитомегаловирусной природы у больных ВИЧ-инфекцией, в исследуемой группе клинический диагноз надпочечниковой недостаточности не был поставлен ни в одном случае. В то же время ретроспективная оценка картины за-

Рис. 5. Диффузная воспалительная инфильтрация, некрозы и цитомегаловирусная трансформация всех слоев надпочечника. Ув. 160.

болевания у наблюдавшихся нами пациентов позволяла выделить симптомокомплекс, указывающий на возможную патологию надпочечников: прогрессирующая общая и мышечная слабость, значительное похудание, анорексия, гипотония в сочетании с нарушением работы кишечника и рядом психических отклонений. Основная причина, по которой столь классический комплекс клинических проявлений хронической надпочечниковой недостаточности не связывался с возможным поражением железы, состояла в наличии у больных интоксикационного синдрома, тяжелой клинически явной патологии других внутренних органов и в непроведении соответствующих диагностических тестов.

Согласно представленному материалу посмертных исследований, первичные изменения в надпочечниках всегда развиваются в мозговом слое и глубоких отделах коры, распространяясь от центра к периферии органа. Это доказывают наблюдения почти полного разрушения мозгового вещества надпочечника при относительной сохранности коры. Обращало на себя внимание постоянное специфическое поражение сосудов надпочечников, причем нередко патология затрагивала сосуды всех калибров, включая сосуды капсулы и окружающей надпочечник клетчатки. По нашему мнению, патологический процесс, связанный с ЦМВИ, начинался в мозговом слое и сетчатом слое коры органа распространенными некрозами стенок вен с тромбозом и цитомегаловирусной трансформацией эндотелия. В результате имело место очаговое или почти полное разрушение ткани, причем вены из- за массивных некрозов и воспалительной инфильтрации не контурировались, за исключением крупных и центральной, где изменения чаще всего проявлялись очаговыми некрозами стенок с наличием ЦМК в стенках или эндотелии. Наиболее характерным на ранних стадиях ЦМВИ является острое экссудативно-деструктивное воспаление, развивающееся под действием полиморфно-ядерных лейкоцитов. По мере разрушения паренхимы надпочечников и перехода процесса к фиброзным преобразованиям клеточный состав инфильтратов редеет и принимает характер мононуклеарного. Вероятно, клеточная реакция не полностью идентична на различных стадиях основного заболевания, что может зависеть от реактивности клеток, определяющих инициацию, а также дальнейшее развитие воспалительного процесса. Наиболее сохранной является клубочковая зона, однако в 4 наблюдениях было отмечено значительное повреждение и этой части коры как следствие прогрессирования специфического процесса у больных, не получивших этиотропного лечения.

До настоящего времени остается неясным, в какой период заболевания цитомегаловирусной этиологии развивается поражение надпочечников. Является ли адреналит одним из заключительных этапов болезни или данная патология имеет место еще в ранние сроки ЦМВИ, в период "предвестников" при развитии "немотивированной" выраженной слабости, повышенной утомляемости, резкого похудания.

Заключение

Две трети пациентов с манифестной ЦМВИ страдали патологией надпочечников, а у 1 больного развитие надпочечниковой недостаточности явилось непосредственной причиной его гибели. Поэтому при наличии у больного высокой концентрации цитомегаловируса в крови, а также соответствующих вышеперечисленных жалоб необходимо обращать внимание на повышение уровня калия, снижение уровня натрия и хлоридов в крови, а также проводить гормональное исследование для прямого подтверждения снижения функциональной активности надпочечников.

Данные гистологических исследований в указанных 3 группах больных демонстрируют последовательные стадии патологического процесса в надпочечниках с полным разрушением ткани органа при отсутствии адекватного лечения. Поэтому выявление клинических и лабораторных признаков снижения гормональной функции коры надпочечников у больных манифестной ЦМВИ требует как можно более раннего проведения этиотропной и заместительной терапии, которая позволит остановить процесс на начальных стадиях своего развития.