Аналоги соматостатина в лечении опухолей нейроэндокринной системы

В последние годы достигнут значительный про­гресс в понимании биологии и функционального значения соматостатиновых рецепторов (рССТ) в различных опухолях человека. Наличие функцио­нальных рССТ в опухолях имеет клиническое зна­чение, включающее в себя возможность, во-пер­вых, контролировать гормональную гиперсекре­цию и соответствующую клиническую симптома­тику с помощью лечения аналогами соматостатина (ССТ); во-вторых, проводить ССТ-сцинтиграфию, позволяющую in vivo устанавливать ССТ-позитив- ные опухоли и их метастазы, и, в-третьих, осуще­ствлять рССТ-целевую радиотерапию, используя меченные радиоактивными изотопами аналоги ССТ [26].

Аналоги ССТ связываются преимущественно с подтипом 2 рССТ и успешно контролируют гормо­нальную гиперсекрецию у больных с акромегали­ей, опухолями островковых клеток поджелудочной железы и карциноидами, а также в некоторых слу­чаях приводят к уменьшению объема опухоли или сдерживанию ее прогрессии. Возможности лечения опухолей нейроэндокринной системы (НЭО) со­временными аналогами ССТ, доступными в на­стоящее время для практических врачей Россий­ской Федерации, мы и рассмотрим в настоящей статье.

Гипоталамический фактор, регулирующий сек­рецию соматотропного гормона (СТГ), названный соматостатином, был описан в 1973 г. учеными из Калифорнии. ССТ представляет собой цикличе­ской формы полипептид, состоящий из 14 амино­кислот (ССТ-14), и является нейротрансмиттером в центральной нервной системе, а также нейрогор­моном. ССТ ингибирует многие физиологические реакции в разных органах аутокринным, паракрин­ным и/или нейрональным путем. Действия ССТ опосредуются специфическими рецепторами (рССТ), наличие которых продемонстрировано в различных областях головного мозга, передней до­ле гипофиза, эндокринной и экзокринной частях поджелудочной железы, слизистой оболочке гаст­роинтестинального тракта и в тканях иммунной системы, а также во многих НЭО (табл. 1).

Таблица 1

Частота выявления рССТ в НЭО [1]

Нейроэндокринная система включает в себя не только клетки передней доли гипофиза, но и С- клетки (парафолликулярные) щитовидной железы, хромаффинные клетки (мозгового вещества надпо­чечников и симпатической нервной системы вне- надпочечниковой локализации), клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, гастроэнтеро- нейроэндокринные и клетки дыхательного тракта. Это так называемые клетки специализированной, высокоорганизованной АПУД-системы (APUD — Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), кон­цепция которой впервые была предложена Feyrter, а затем развита A. Pearse (1966): клетки этой систе­мы разбросаны в теле человека, формируя сеть кле­ток с предположительно общим эмбриональным происхождением (нейроэктодермальный гребе­шок), структурными и функциональными особен­ностями. Все клетки АПУД-системы способны на­капливать триптофан, гистидин и тирозин и пре­вращать их путем декарбоксилирования в медиато­ры — серотонин, гистамин и дофамин. Кроме того, любая клетка АПУД-системы способна секретиро­вать пептидные гормоны.

Семейство G-протеинсвязывающих трансмем­бранных рССТ включает в себя 5 подтипов (pCCTl, рССТ2, рССТЗ, рССТ4, рССТ5), которые имеют различные молекулярные, биохимические и фармакологические характеристики и неодинако­вое распределение как в ЦНС, так и в перифери­ческих тканях, а также в опухолях [20]. Так, все 5 подтипов в различной степени экспрессируются в головном мозге и поджелудочной железе, тогда как в гипофизе — рССТ подтипов 1, 2 и 5 [34]. рССТ2 и рССТ5 экспрессируются почти во всех сомато- трофных и тиреотрофных опухолях, а в ПРЛ-сек- ретирующих опухолях — в большей степени рССТ5, чем рССТ2. pCCTl и рССТЗ экспрессиру­ются почти в 50% опухолей гипофиза, в то время как рССТ4 не выявлен ни в одном из типов опухо­лей гипофиза. S. Nielsen и соавт. [30] установили отсутствие достоверного различия в экспрессии мРНК рССТ между СТГ-секретирующими и не­функционирующими опухолями гипофиза (НОГ). Наиболее часто НОГ экспрессируют рССТЗ. По­добные данные получены и М. Zatelli и соавт. [46], которые установили наличие рССТЗ в 81%, рССТ2 - в 78%, pCCTl - в 51% и рССТ5 - в 38% НОГ.

В АКТГ-секретирующих опухолях гипофиза у больных с болезнью Иценко—Кушинга не выявле­но экспрессии рССТ. Однако большинство экто­пических АКТГ-секретирующих опухолей экс­прессируют рССТ, что подразумевает у этих боль­ных негипофизарный контроль гормональной сек­реции. Так, бронхиальные карциноиды, сочетаю­щиеся с гиперкортицизмом, экспрессируют рССТ, что может быть выявлено с помощью рССТ-сцин- тиграфии (^lllIn-pentetreotide-osteoscan®). Послед­няя может быть крайне полезна в поиске локали­зации опухоли у больных с АКТГ-эктопированным синдромом, а также предполагает возможность снижения секреции кортизола при введении ана­логов ССТ таким больным [39].

Опухоли поджелудочной железы, гастроэнтеро- стинального тракта и карциноиды экспрессируют преимущественно рССТ2 и рССТ5, но имеется значительная вариация экспрессии подтипов рССТ как между различными типами опухолей, так и сре­ди опухолей одного и того же типа [12, 35].

Механизмы передачи сигнала в рССТ различны. Главным образом они включают в себя аденилат- циклазу, Са⁺⁺- и К-каналы, обмен Na/H, тирозин­фосфатазу, фосфолипазу А₂ и MAP-киназу. Блоки­рующее влияние на аденилатциклазу и приток ионов Са⁺⁺ способствуют ингибированию секре­торных процессов, тогда как активация тирозин­фосфатазы или MAP-киназы может играть роль в регуляции клеточной пролиферации [16].

Способность ингибировать многие функции в различных органах делает ССТ потенциальным средством для лечения клинических состояний, вызванных гиперпродукцией ряда гормонов, улуч­шая качество жизни больных. Наличие рССТ в опухолях нейроэндокринной системы стимулирует химиков и молекулярных биологов к разработке медикаментозного средства, позволяющего у зна­чительного количества больных с опухолями гипо­физа, карциноидами, инсулиномами, глюкагоно­мами, гастриномами и соматолибериномами дос­тигать эффективного контроля как за гиперсекре­цией гормонов опухолью, так и непосредственно за массой самой неоплазмы.

Наибольший интерес в клинической практике представляют следующие биологические эффекты ССТ: 1) ингибирование секреции гормонов и био­логически активных веществ (СТГ, гастрина, вазо­активного интестинального полипептида — ВИП, глюкагона, инсулина, холецистокинина, мотали­на, серотонина и др.); 2) ингибирование экзокрин­ной секреции желудком и поджелудочной железой (пепсина, соляной кислоты, трипсина, химотрип­сина, амилазы, липазы); 3) снижение кровотока в органах брюшной полости и портального давле­ния; 4) увеличение всасывания воды и электроли­тов в кишечнике.

Практическое использование природного ССТ было затруднено ввиду его короткого периода по­лужизни в циркуляции (менее 3 мин) и постинфу­зионной рикошетной гиперсекреции гормонов. Как следствие этого в дальнейшем были синтези­рованы более пролонгированные и селективные аналоги ССТ (октреотид, ланреотид, вапреотид), содержащие 28 аминокислот (ССТ-28). Эти соеди­нения оказались почти в 50 раз более действенны, чем природный ССТ, и имеют после подкожного введения период полужизни около 2 ч, что значи­тельно расширило возможности применения ана­логов ССТ в клинической практике (табл. 2).

В настоящее время аналоги ССТ, зарегистриро­ванные в Российской Федерации, можно разделить на 2 группы: 1) препараты короткого действия — сандостатин (окреотид), требующий ежедневного троекратного подкожного введения; 2) препараты длительного действия — соматулин (ланреотид) и сандостатин-Л АР (октреотид-Л АР).

Соматулин "БОФУР ИПСЕН Интернасьональ", Франция) впервые начали использовать в клини­ческой практике с 1995 г. во Франции, а в мае 1998 г. препарат зарегистрирован Фармакологическим ко­митетом Минздрава РФ. Ланреотид в соматулине

Таблица 2

Применение современных аналогов ССТ в клинической практике

Показания

Область применения

Медикаментозное ле­чение опухолей

Осложнения химиоте­рапии

Гастроэнтерология и осложнения абдоми­нальной хирургии

Диагностика

Опухоли гипофиза, НЭО

Солидные опухоли (монотерапия или комбинация с химиотерапией, а-интер- фероном)

Индуцированная химиотерапией диа­рея

Профилактика обострений хроническо­го панкреатита на фоне химиотерапии Кровотечения из верхних отделов желу­дочно-кишечного тракта

Профилактика и лечение осложнений после операций на поджелудочной же­лезе (острого панкреатита, свищей, кист, абсцессов)

Сцинтиграфия с октреотидом (^И11п- ОСТ (octreoscan®)), ланреотидом (^И11п- DOTAO lanreodide)

инкапсулирован в лактид/гликолид-полимерные микросферы (матрица), содержащие маннит и кар- боксиметилцеллюлозу (ЛР-СР). Биополимерные микросферы медленно разрушаются после внутри­мышечного введения, способствуя непрерывному выделению в течение длительного периода актив­ной субстанции, оказывающей с первых дней вве­дения свое биологическое действие. Ланреотид имеет в своем составе 8 аминокислот, в 83 раза ак­тивнее нативного ССТ. Периодичность введения соматулина — 30 мг (1 инъекция глубоко внутри­мышечно) в 14 дней. Соматулин преимущественно связывается с рССТ2, отчасти с рССТ5.

Сандостатин-ЛАР (’’Новартис Фарма АГ”, Швейцария) — длительно действующая форма ок­треотида (ОКТ-ЛАР), в которой последний в виде свободного пептида инкапсулирован в полимерные микросферы DL-лактид-ко-гликолида, медленно разрушающиеся после внутримышечного введе­ния. Кратность введения — 10/20/30 мг 1 раз в 28 дней. ОКТ-ЛАР преимущественно связывается также с рССТ2.

В настоящее время проходит регистрацию в Фармакологическом комитете М3 и СР РФ новая форма ланреотида — соматулин аутожель ("БОФУР ИПСЕН Интернасьональ", Франция). Эта форма создана с применением водорастворимой техноло­гии при отсутствии полимерных или органических растворителей; выпускается в виде готового к инъ­екции наполненного активным веществом шприца (60, 90 и 120 мг ланреотида). Препарат вводят глу­боко подкожно 1 раз в 28 дней [3]. По данным раз­ных исследовательских групп, 1 инъекция сомату­лина аутожель 120 мг однократно в 56 дней по эф­фективности эквивалентна 1 инъекции соматулина 30 мг 1 раз в 14 дней, а введение 90 мг аутожеля эк­вивалентно 20 мг ОКТ-ЛАР [6].

Эффективность аналогов ССТ у больных с ак­ромегалией и опухолями гипофиза. Наибольшее распространение аналоги ССТ получили в лечении больных с акромегалией. Согласно современным критериям эффективности лечения акромегалии, адекватно контролируемым считается заболевание при наличии уровня СТГ < 1 мкг/л (чувствитель­ность метода определения не менее 0,5 мкг/л), уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1), соответствующего полу и возрасту боль­ного, при отсутствии клинической активности [28].

Многочисленными обследованиями больших групп больных с акромегалией доказана эффектив­ность как соматулина, так и ОКТ-ЛАР в снижении уровня СТГ < 2,5 мкг/л у 60—70%, < 1 мкг/л у 25— 40% больных с нормализацией уровня ИРФ-1 у 60—80% [11,42]. Терапия аналогами ССТ приводит у большинства больных к исчезновению туннель­ного синдрома, потливости, болей в суставах, а также к редуцированию головных болей и ночного апноэ. Лечение современными аналогами ССТ, приводя к быстрому снижению уровней СТГ и ИРФ-1, улучшает состояние сердечно-сосудистой системы у больных с акромегалией (исчезновение гипертрофии левого желудочка отмечено у 66% больных через 48 нед лечения ланреотидом в дозе 30 мг 1 раз в 14 дней), что способствует нивелиро­ванию неблагоприятного прогноза для кардиова­скулярных заболеваний и, вероятно, будет способ­ствовать увеличению продолжительности жизни этих больных [27].

В последние годы показано, что лечение анало­гами ССТ приводит к уменьшению размера СТГ- секретирующей опухоли гипофиза у 30—60% боль­ных с акромегалией, что зависит от подтипа экс­прессирующегося рССТ [43]. Терапия аналогами ССТ рассматривается, как правило, в качестве до­полнительного метода к хирургическому и/или лу­чевому методам лечения больных с акромегалией. Показано, что лечение аналогами ССТ перед ней­рохирургическим вмешательством улучшает исход заболевания в последующем периоде. Предопера­ционное лечение аналогами ССТ уменьшает объем опухоли, что способствует более частому тотально­му удалению инвазивных макроаденом [2].

Доказано, что лечение октреотидом дает анти- пролиферативный эффект, оцененный по экспрес­сии Ki-67 [37], а назначение ланреотида приводит к увеличению апоптоза опухолевых клеток [44]. М. Theodoropoulou и соавт. [38] объясняют эти эф­фекты способностью аналогов ССТ индуцировать экспрессию одного из опухольсупрессорных генов (Zac 1), которая приводит к блоку клеточного цик­ла в Gl-фазу. Таким образом, Zac 1, возможно, яв­ляется медиатором антипролифератицного дейст­вия ССТ в опухолях гипофиза.

При исследовании влияния аналогов ССТ на секрецию и внутриклеточную концентрацию СТГ в клеточных культурах, несмотря на ингибирование секреции СТГ опухолевой клеткой, обнаружено выраженное накопление СТГ непосредственно внутри клетки. При изучении in vitro не удалось по­казать каких-либо признаков ингибирования экс­прессии гена СТГ. Имеется предположение о том, что устойчивое ингибирование секреции СТГ ана­логами ССТ может быть, скорее, обусловлено уве­личенной лизосомальной деградацией СТГ, чем воздействием на его синтез. Таким образом, тера­пия пролонгированными аналогами ССТ больных с СТГ-секретирующими опухолями приводит к регрессу клинической симптоматики, снижению уровня СТГ и нормализации содержания ИРФ-1 у большинства больных с акромегалией, а также к уменьшению объема опухоли. Назначение новых аналогов ССТ при акромегалии возможно в пред­операционном периоде с целью быстрого нивели­рования клинической симптоматики и возможного уменьшения объема опухоли для последующего ее радикального удаления; в качестве первичной дли­тельной терапии больных пожилого возраста, а также больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания к ее проведению; в случаях неэффективности хирургического лечения и после лучевой терапии до времени достижения ее результата.

Имеются все теоретические предпосылки для лечения аналогами ССТ больных с НОГ и пролак­тиномой, поскольку большинство из них, как уже указывалось выше, экспрессируют рССТ. Кроме этого, экспериментальные исследования показали, что аналоги ССТ подавляют как секрецию, так и внутриклеточную концентрацию гликопротеино­вых гормонов, продуцирующихся опухолевыми клетками НОГ, а также секрецию и внутриклеточ­ное содержание ПРЛ в пролактиномах [23]. Имею­щиеся данные литературы показывают, что только у небольшого количества больных с НОГ происхо­дит уменьшение размеров опухоли на фоне введе­ния аналогов ССТ. Комбинированная терапия (аналоги ССТ и селективные агонисты дофамина) демонстрирует лучшие результаты: назначение ЛР- СР 60 мг внутримышечно каждые 14 дней и кабер- голина 0,5 мг ежедневно привело к уменьшению объема НОГ через 6 мес терапии у 8 (80%) из 10 больных (на 25—50% у 6 больных и на 50—80% у 2) [17]. У всех пациентов в этом исследовании отме­чено улучшение зрительных функций, нарушен­ных до начала комбинированной терапии.

В литературе не опубликованы результаты кли­нических исследований применения аналогов ССТ у больных с пролактиномой (имеются только опи­сания отдельных клинических случаев), что, по-ви­димому, обусловлено достаточно высокой эффек­тивностью (80—90% больных) терапии селектив­ными, пролонгированными агонистами дофамина. Необходимость альтернативной терапии возникает у небольшого числа больных с дофаминрезистент- ными опухолями. Экспериментальные исследова­ния обнаруживают в пролактиномах высокую экс­прессию pCCTl мРНК и значительно большую экспрессию рССТ5 мРНК по сравнению с рССТ2. Установлено, что экспрессия рССТ5 коррелирует со степенью ингибирования секреции ПРЛ как ССТ-14, так и ССТ-28. Показано, что преимуще­ственно аналоги рССТ2 ингибируют выделение СТГ, тогда как аналоги рССТ5 блокируют главным образом секрецию ПРЛ. При комбинированном влиянии на рССТ2 и рССТ5 может возникать час­тичное дополнительное ингибирующее действие на секрецию как СТГ, так и ПРЛ в смешанных опу­холях.

Назначение аналогов ССТ подавляет секрецию ТТГ у более чем 90% больных с ТТГ-секретирую- щими опухолями с нормализацией уровня тирео­идных гормонов у 75% из них [9]. Эффективность аналогов ССТ у больных с ТТГ-секретирующими опухолями зависит как от наличия рССТ в опухо-

Таблица 3

Наиболее часто встречающиеся НЭО

левых клетках [7], так и от способа введения пре­парата и концентрации в плазме ССТ [25]. Во мно­гих исследованиях показано, что введение анало­гов ССТ больным с ТТГ-секретирующими опухо­лями приводило к снижению уровня ТТГ, свобод­ного Т₄ и Т₃ до нормальных значений, и длительная терапия поддерживала эутиреоз у всех больных [8].

Гастроэнтеропанкреатические НЭО — редко встречающиеся и медленно прогрессирующие. Они клинически классифицируются на функцио­нально активные и неактивные опухоли. Функцио­нально активные опухоли продуцируют и секрети­руют пептидные гормоны и амины которые вызы­вают специфические синдромы: карциноидный (карциноиды), синдром Золлингера—Эллисона (гастринома), гипергликемию (глюкагонома), ин­тенсивную диарею (ВИПома) (табл. 3). НЭО могут быть разделены на 2 группы: 1) спорадические НЭО, которые более часто диагностируются при синдромах, вызванных избыточной секрецией гор­монов или аминов функционирующими опухоля­ми (язвенная болезнь, гипогликемия, водянистая диарея) или при наличии абдоминального синдро­ма, вызванного гормонально-неактивными опухо­лями; 2) опухоли в структуре синдромов множест­венной эндокринной неоплазии.

Одной из наиболее часто встречающихся опухо­лей диффузной нейроэндокринной системы явля­ется карциноид, секретирующий в больших коли­чествах серотонин, реже брадикинин, 5-гидроксит- риптофан, простагландины, ВИП и гистамин, что приводит к развитию карциноидного синдрома. Клинически он проявляется приливами, гипере­мией, бронхоспазмом, диареей, поражением кла­панов сердца (трикуспидальная недостаточность в результате фиброза), к которым приводит избыток серотонина и простагландинов. Пеллагроподобное поражение кожи обусловлено дефицитом трипто­фана.

Маркером карциноидной опухоли является по­вышенная экскреция 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), которая является метаболитом серотонина.

Другие более редко встречающиеся опухоли (глюкагонома, гастринома, ВИПома, соматостати- нома) — злокачественные опухоли с медленным ростом. При их выявлении метастазы обнаружива­ются у 60—80% больных.

Общей особенностью НЭО является способ­ность экспрессировать рССТ, секретировать пеп­тиды, нейроамины (гиперпродукция которых мо­жет приводить к формированию клинических син­дромов), а также хромогранины. Опухоли диффуз­ной нейроэндокринной системы имеют различный злокачественный потенциал и, как правило, рези­стентны к химио- и лучевой терапии. Хотя первич­ное лечение этих опухолей хирургическое, полное удаление метастазирующей опухоли и контроль ее симптомов достигается не всегда. Если хирургиче­ская помощь невозможна или неэффективна, то требуется альтернативная терапия, способная кон­тролировать клиническую симптоматику гиперсек­реции гормонов. Медикаментозное лечение НЭО включает в себя химиотерапию, аналоги ССТ и а- интерфероны.

Достаточно высокая экспрессия рССТ2 и рССТ5 в НЭО, а также антипролиферативный эффект ана­логов ССТ, заключающийся в прямом цитотоксиче­ском действии препаратов на опухоль при взаимо­действии с рССТ, блокировании секреции гормо­нов, аминов и факторов роста, угнетении образова­ния сосудов, питающих опухоль (неоваскуляриза­ции), делает возможным применение аналогов ССТ, прежде всего при карциноидах, ВИПомах, инсули­номах, глюкагономах, гастриномах [13].

Эффективность современных пролонгирован­ных аналогов ССТ в контроле приливов и диареи у больных с карциноидным синдромом, изнуритель­ных симптомов при ВИПомах, глюкагономах со­ставляет 60—70%, что улучшает качество жизни больных с этой тяжелой патологией [32]. Антипро­лиферативный эффект в виде уменьшения опухоли наблюдается у 10—20% больных с гастроэнтеро- панкреатическими опухолями (ГЭП) [18], стабили­зация объема опухоли — у 30—70% больных при ле­чении от нескольких месяцев до 2—3 лет [5].

По данным клинических исследований, проти­воопухолевый эффект аналогов ССТ со стабилиза­цией заболевания достигается у 50—60% больных с прогрессирующими НЭО [4]. Низкая степень опу­холевого роста перед лечением, вероятно, является предиктором хорошего ответа на аналоги ССТ.

Одно из проведенных в последние годы про­спективных рандоминизированных исследований, сравнивавших антипролиферативный эффект лан­реотида, а-интерферона и их комбинации у боль­ных с метастатическими ГЭП-опухолями, показало одинаковый эффект изученных средств как при монотерапии, так и в комбинации [15]. Антипро­лиферативный эффект ланреотида и а-интерферо- на не различался у пациентов с функционирующи­ми и нефункционирующими опухолями.

К. Imtiaz и соавт. [22] наблюдали регресс мета­стазов в печень карциноида тонкого кишечника при лечении октреотидом. М. Rohaizak и J. Famdon [31] при изучении эффективности ланреотида у 10 боль­ных с неоперабельными карциноидными опухолями отметили улучшение общего самочувствия больных и незначительное уменьшение экскреции в суточ­ной моче 5-ГИУК без значимого уменьшения раз­меров опухоли. Лучшие результаты были получены при более продолжительной первичной терапии (6 мес) у 39 больных с неоперабельными карциноид­ными опухолями: исчезновение приливов наблюда­лось у 39% больных, уменьшение диареи и сниже­ние более чем на 50% экскреции 5-ГИУК — у 42%, а также отмечено отсутствие прогрессирования опу­холи (объем исходно составлял 38,4 см², через 3 мес — 26,0 см², через 6 мес — 30,9 см²) [33].

У 55 больных с верифицированными гастроин­тестинальными опухолями (у 48 — карциноидная опухоль, у 6 — гастринома, у 1 — ВИПома) лечение ланреотидом (30 мг 1 раз в 14 дней в течение 6 мес) привело к улучшению симптоматики (редукция > 50%) у 38% больных с карциноидом и у 67% — с гастриномой; нормализации опухолевых маркеров у 2 больных, снижению (> 50%) — у 19, отсутствию изменений у 19; уменьшению размеров опухоли у 2, стабильному состоянию у 25, прогрес­сированию у 4 больных [45].

Таким образом, назначение аналогов ССТ боль­ным с нейроэндокринными ГЭП-опухолями мо­жет приводить к подавлению продукции биологи­чески активных веществ, секретируемых опухолью, устранять клинические проявления опухолевой ги­персекреции пептидов и нейрогормонов, улучшать качество жизни, уменьшать размеры первичной опухоли и ее метастазов, увеличивать продолжи­тельность жизни больных.

По данным одного исследования, в 50% всех кар­цином предстательной железы (КПЖ) были выяв­лены нейроэндокринные клетки с морфологически­ми характеристиками от аденокарциномы до слабо­дифференцированной карциномы. Предваритель­ные данные свидетельствуют о возможной эффек­тивности аналогов ССТ при КПЖ, поскольку они экспрессируют различные подтипы рССТ и при ле­чении снижается уровень хромогранина А [29].

Сцинтиграфия с октреотидом, меченным ^ш1п (октреоскан), позволяет не только определить ло­кализацию первичной опухоли, наличие метаста­зов (что необходимо для решения вопроса о хирур­гическом или медикаментозном лечении), но и ус­тановить наличие рСТТ, что позволяет прогнози­ровать эффективность лечения аналогами СТТ.

Так, у больных с гастриномой чувствительность сцинтиграфии с октреотидом достигает 58% (по сравнению с 9—48% при использовании стандарт­ных методов), при этом метастазы в печень удается выявить у 92% больных (при КТ — у 42—62%, при МРТ — у 71%). Метод позволяет дифференцировать печеночные метастазы НЭО от других очаговых об­разований печени (таких, как гемангиомы) [24].

Сцинтиграфия с октреотидом позволяет также диагностировать опухоли, не визуализирующиеся другими методами (например, карциноид бронхов с эктопической продукцией АКТГ или кортиколи- берина — КРГ) [19], а также некоторые неэндок­ринные опухоли (в частности, опухоли головного мозга, прежде всего менингиому) и может исполь­зоваться с дифференциально-диагностической це­лью в дополнение к КТ или МРТ [41].

Карцинома из клеток Меркеля (Merkel Cell Car­cinoma) — редкая НЭО кожи с высокой степенью рецидивирования, увеличением лимфатических уз­лов и отдаленными метастазами. При сцинтигра­фии с октреосканом обнаружение рССТ предпола­гает лучший терапевтический эффект аналогов СТТ [14], что также справедливо для некоторых случаев дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) [36]. По данным A. Chrisoulidou и соавт. [10], 62,5% больных с ДРЩЖ имели пози­тивные результаты при сцинтиграфии с октреоска­ном, а у 3/5 таких больных были выявлены допол­нительные фокусы рака, не установленные при сцинтиграфии со ¹³¹1.

Таким образом, в последние 10 лет достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении НЭО, главным образом за счет молекулярно-био­логической характеристики рССТ и внедрения в практическое здравоохранение пролонгированных аналогов ССТ.

Рецепторная сцинтиграфия с радиоактивно-ме- ченными аналогами ССТ на сегодняшний день яв­ляется основным методом обследования и после­дующего наблюдения больного с ГЭП-опухолями благодаря высокой чувствительности этой техноло­гии для установления первичной опухоли и ее ме­тастазов, а также способности выявлять пораже­ния, которые не идентифицировали другими мето­дами. Клинические исследования эффективности аналогов ССТ при ГЭП-опухолях показали их спо­собность редуцировать клинические симптомы гормональной гиперсекреции и уменьшать или стабилизировать опухолевый рост, что приводит к улучшению качества жизни больных. Хотя терапия аналогами ССТ не способна излечивать ГЭП-опу- холи, их раннее назначение в комбинации с хирур­гическим лечением может приводить к уменьше­нию опухолевой массы и метастазов.

Несмотря на достаточно высокую эффектив­ность имеющихся аналогов ССТ в лечении опухо­лей, секретирующих СТГ, адекватного контроля акромегалии не достигается примерно у 40% боль­ных, что, вероятно, обусловлено вариабельностью экспрессии подтипов рССТ на мембранах клеток опухолей (в опухолях, частично или полностью ре­зистентных к существующим аналогам ССТ, уров­ни мРНК рССТ2 оказались ниже наряду с более высокой экспрессией рССТ5, pCCTl и рССТЗ). Недавно с помощью методов иммуногистохимии рССТЗ были выявлены в большинстве феохромо­цитом (90%), тогда как рССТ2 — только в 22%, что дает основание предположить возможную эффек­тивность аналогов pCCTl—рССТЗ при комплекс­ном лечении феохромоцитомы [47].

Наличие различных подтипов рССТ в опухолях привело к синтезу субстанций, тропных как к рССТ2, так и к рССТ5, а также ко всем подтипам рССТ. Кроме того, учитывая полученные экспери­ментальные и клинические данные, осуществлен синтез веществ, сочетающих в себе структурные элементы ССТ и Д₂-агонистов дофамина (BIM 2ЗАЗ87), а также цитостатиков.

Аналоги ССТ нового поколения, кроме препа­ратов, имеющих высокую аффинность к рССТ2 (октреотид, ланреотид, BIM 23023, 23190 и 23197), представлены группой с повышенной связываю­щей аффинностью к рССТ5 (BIM 23268 и 23052) и к рССТ подтипов 1, 2, 3 и 5 (SOM-230) (универ­сальные аналоги ССТ) [21, 40].

Новые аналоги ССТ, возможно, будут эффек­тивны при различных типах НЭО с тотальной или частичной резистентностью к существующим ана­логам ССТ, а введение в практическое здравоохра­нение РФ ССТ-сцинтиграфии (octreoscan) улуч­шит диагностику редко встречающихся НЭО и от­бор больных для лечения аналогами ССТ.