Диабетогенные вирусы и система гистосовместимости при инсулинзависимом сахарном диабете

Проблема этиологии и патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) еще далека от разрешения, однако общая концепция гетерогенности заболевания единодушно разделяется всеми ведущими диабетологами. У части больных инициатором заболевания признается вирусная инфекция, которую могут вызывать вирусы Коксаки (серогруппа В) или эпидемического паротита. Согласно современным представлениям, развитие ИЗСД может быть спровоцировано вирусной инфекцией у лиц с генетической предрасположенностью к заболеванию. Ключевым моментом патогенеза ИЗСД является воздействие диабетогенного вируса на иммуногенетически детерминированную к низкому иммунному ответу р-клетку островковой ткани поджелудочной железы. Предполагают, что отдельные эпитопы вирусной молекулы гомологичны сабсетам некоторых антигенов системы HLA, маркеров ИЗСД, которые экспрессируются иммунокомпетентными клетками, индъюсерами аутоиммунного инсулита. Именно это обстоятельство, по-видимому, препятствует распознаванию вируса как чужеродного агента у лиц, предрасположенных к ИЗСД [5, 7, 8, 12].

Вопрос о связи вирусной инфекции с антигенами гистосовместимости при ИЗСД в литературе освещен недостаточно и противоречиво. По данным некоторых исследователей [4], при манифестном ИЗСД выявлена тесная ассоциация между носительством отдельных специфичностей (особенно DR3 и DR4) системы HLA и титром антител к вирусам Коксаки. В свою очередь в других работах [10, 11, 14] установлено, что, хотя у больных с впервые выявленным ИЗСД встречаются антитела к вирусам Коксаки В!_₅ с высоким титром, однако не найдено связи между наличием и титром этих антител и HLA-фенотипом.

Целью настоящей работы было сопоставление титров антител к некоторым диабетогенным вирусам и носительства отдельных антигенов системы HLA при ИЗСД в период манифестации заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 48 больных с впервые диагностированным заболеванием (25 мужчин и 21 женщина). Средний возраст больных составил 27,2 ± 2,7 года.

Фенотипирование антигенов HLA проводили в лаборатории иммунологического типирования тканей Свердловской областной станции переливания крови с помощью стандартного микролим- фоцитотоксического теста [13] с использованием анти-НLA-сывороток Санкт- Петербургского института гематологии и переливания крови. Фенотипирование каждого больного осуществлялось не менее 2 раз и позволяло открывать 40 антигенов I класса и 14 антигенов II класса системы HLA. Для удобства статистического анализа антигены- сплиты были отнесены к более широкой специфичности. Иммуногенетическим контролем служили 500 доноров крови. Все обследованные были русские, коренные жители среднеуральского региона, не состоящие в кровном родстве. Группы больных и здоровых оказались достаточно репрезентативными, поскольку по полу, возрасту, национальной и региональной принадлежности относились к одной генеральной совокупности.

Серологические исследования с вирусами эпидемического паротита и Коксаки В выполняли в лаборатории энтеральных вирусных инфекций

Таблица 1

Иммуногенетическая характеристика некоторых (достоверно встречающихся) антигенов системы HLA у больных ИЗСД

Примечание. хо,о5 =3,84; Хо_>о1 =6,63; Xo.ooi = ¹⁰>⁸²i Xo,oooi ⁼ 16,41.

Екатеринбургского института вирусных инфекций. Серологическую диагностику эпидемического паротита проводили в реакции торможения гемагглютинации [1] с использованием паротитного антигена Санкт-Петербургского института эпидемиологии и микробиологии им. Л. Пастера. Антитела к вирусам Коксаки В определяли в реакции непрямой гемагглютинации [2] с групповым эритроцитарным диагностикумом Екатеринбургского института вирусных инфекций. Парные сыворотки брали с интервалом в 2—3 нед. Положительными считали сыворотки, дававшие задержку гемагглютинации в разведении 1:10 и выше. Титры антител выражали с помощью отрицательных логарифмов этих чисел с основанием 2 (—log₂). Серологическим контролем служили 20 практически здоровых лиц. Статистическую обработку результатов исследования проводили по общепринятым методикам.

Результаты и их обсуждение

При HLA-типировании больных ИЗСД (табл. 1) отмечено статистически высокодостоверное учащение носительства HLA-антигенов DR3, DR4, DQ2 и DQ3 по сравнению со здоровыми, в то время как антигены Cw6 и DQ7 встречались существенно реже. Наиболее высокий относительный риск (RR) развития ИЗСД выявили специфичности HLA DR4 (RR = 5,48) и DR3 (RR = 3,26), а показатель атрибутивного риска (5) оказался самым высоким для антигенов DR4 (5 = 0,482) и DQ3 (5 = 0,416).

Серологическое обследование пациентов (табл. 2) выявило низкие титры антител к вирусу эпидемического паротита (не более 1:40 у 77% больных ИЗСД) без прироста в повторных исследованиях. Средняя геометрическая титра антител к паротитному антигену составила 5,00, что достоверно (р < 0,05) ниже, чем в группе здоровых (6,40). Это обстоятельство с большой вероятностью исключает вирус эпидемического паротита как возможный этиологический фактор развития ИЗСД в исследуемой группе больных среднеуральского региона. Ранее мы показали [3], что вирус эпидемического паротита значительно чаще вызывает поражение экзокринной части поджелудочной железы, чем эндокринной. У больных ИЗСД чаще, чем в контрольной группе, выявлялись диагностически значимые титры антител к вирусам Коксаки В (средние геометрические соответственно 5,80 и 3,81), что указывает на определенную причинную связь заболевания с этими вирусами.

При сопоставлении титров антител к эпидемическому паротиту в подгруппах больных — носителей HLA-антигенов DR3, DR4, DQ2 и DQ3 (см. табл. 2) достоверного различия между подгруппами и общей группой больных не выявлено (/? > 0,1). В противоположность этому средние геометрические титров антител к вирусам Коксаки В у больных — носителей достоверно чаще встречающихся антигенов HLA (соответственно 7,61, 7,88, 7,15, 7,18) оказались существенно выше (р < 0,05), чем в общей группе больных (5,80), и значительно выше (р < 0,01), чем у здоровых (3,81). Таким образом, в обследованной группе отмечена надежная сопряженность между носительством антигенов системы HLA, маркеров ИЗСД и иммунным ответом на энтеровирусную атаку.

В литературе неоднократно обсуждался вопрос о возможности и целесообразности специфической вакцинации как средства первичной профилактики ИЗСД. Однако создание поливалентной вакцины и массовая вакцинация населения (преимущественно детей и подростков) даже по самым скромным подсчетам — весьма дорогостоящее мероприятие [6]. Более перспективным и экономичным может стать предварительный скрининг носителей иммуногенетических маркеров ИЗСД с последующей вакцинопрофилакти- кой, которую следует проводить с обязательным учетом региональной эпидемической обстановки.

Выводы

1. У больных ИЗСД достоверно повышена встречаемость антигенов HLA, DR3, DR4, DQ2 и DQ
2. Не получено убедительных данных о связи манифестации ИЗСД с паротитной инфекцией.

Таблица 2

Титры антител к вирусам эпидемического паротита и Коксаки В у больных ИЗСД — носителей некоторых (достоверно чаще встречающихся) антигенов HLA (—log2)

Больные ИЗСД

Примечание. — достоверность различий с группой здоровых; Р2 — достоверность различий с общей группой больных.

3.  
4. Достоверно чаще, чем в контрольной группе, выявлены диагностически значимые титры антител к вирусам Коксаки (серологическая группа В).
5. Установлена тесная ассоциация высоких титров антител к вирусам Коксаки В и носительства достоверно чаще встречающихся специфичностей системы HLA.