Новая растворимая форма рекомбинантного гормона роста человека "нордитропин симплекс": результаты клинического исследования в России у детей и подростков с соматотропной недостаточностью

Заместительная терапия рекомбинантным гор­моном роста у детей с соматотропной недостаточ­ностью, включая изолированный дефицит СТГ и множественный дефицит гормонов аденогипофи­за, подразумевает ежедневные подкожные инъек­ции препарата в вечерние часы в течение многих лет.

Эффективность лечения и конечный рост паци­ента зависят не только от ранней диагностики за­болевания и адекватности дозы вводимого гормона роста, но и в не меньшей степени от правильного режима лечения, главным образом от регулярности проводимой терапии. Международными исследо­ваниями показано, что до 50% пациентов с пато­логией роста не соблюдают правильный режим ле­чения гормоном роста, при этом одной из главных причин является необходимость разведения гормо­на роста при подготовке к инъекции [6]. Следова­тельно, чем совершеннее формы гормона роста и системы для его введения, тем в большей степени ребенок будет расположен к многолетним ежеднев­ным инъекциям препарата. Таким образом, готов­ность пациента к правильному выполнению всех рекомендаций по лечению является одним из клю­чевых звеньев в достижении оптимального конеч­ного роста.

Учитывая насущную потребность в разработке новых форм рекомбинантного гормона роста и систем для его введения, компанией "Ново Нор­диск" (Дания) была разработана и представлена на рынок в 1999 г. жидкая, стабильная, не требующая смешивания форма гормона роста Нордитропин Симплекс с использованием в шприц-ручках Нор­диПен и НордиПенМейт. Нордитропин Симплекс представляет собой человеческий гормон роста, полученный с использованием технологии реком­бинантной ДНК. Он является жидкой формой су­ществующего лиофилизированного нордитропина, безопасность и эффективность которого доказана более чем 15-летним использованием в клиниче­ской практике. Нордитропин Симплекс и Норди­тропин биоэквивалентны и имеют сходные профи­ли безопасности [5]. Активной субстанцией Нор­дитропин Симплекс является соматропин, одноце­почечный белок, состоящий из 191 аминокислоты, идентичный 22 кД форме эндогенного гипофизар­ного гормона роста с идентичными ему первичной, вторичной и третичной структурами. Нордитропин Симплекс является первым растворимым гормо­ном роста, отвечающим новым стандартам ВОЗ и Европейской фармакопеи, поскольку имеет марки­ровку дозы в миллиграммах, а не в международных единицах (ME), как это было принято ранее [2]. Эквивалент дозы рассчитывают, исходя из универ­сального стандарта, где 1,0 мг соматропина (Нор­дитропин Симплекс) соответствует 3,0 ME сома­тропина (Нордитропин ПенСет). Нордитропин Симплекс представляет собой стерильный бесцвет­ный раствор, стабильный в течение 2 лет при 2- 8°С и до 4 нед (5 мг/10 мг) при 25°С [1, 3]. Норди­тропин Симплекс доступен в стеклянных картрид­жах по 0,5 мг/1,5 мл, 10 мг/1,5 мл, 15 мг/1,5 мл, ко­дированных цветом согласно дозе. Интегрирован­ная система введения Нордитропин Симплекс включает в себя мультидозные шприц-ручки Нор­диПен 5/10/15 со шкалой дозы в миллиграммах, НордиПенМейт как факультативное дополнение для автоматического введения иглы и 6-8-милли­метровые иглы НовоФайн с внешним диаметром 0,25 мм (31G) и 0,3 мм (30G). Шприц-ручки Нор­диПен характеризуются сверхточным приростом дозы с шагом 0,05 мг (НордиПен 5) и 0,1 мг (Нор­диПен 10/15), высокой максимальной дозой и ши­роким дозовым спектром от 0,05 до 4,0 мг. Меха­низм редозировки позволяет корригировать непра­вильно набранную дозу во избежание потери гор­мона роста.

Целью открытого, рандомизированного, пере­крестного исследования являлась оценка примене­ния новой жидкой формы гормона роста "Норди­тропин Симплекс", не требующей смешивания, и шприц-ручки НордиПен по сравнению с лиофили­зированной формой гормона роста "Нордитропин ПенСет" и шприц-ручки Нордиджект у детей с со­матотропной недостаточностью. Также были оце­нены эффективность и безопасность применения Нордитропин Симплекс в изучаемой когорте де­тей.

Материалы и методы

В исследование было включено 11 детей и подростков с соматотропной недостаточностью, обследованных в детской клинике ЭНЦ РАМН, не получавших ранее лечение гормоном роста, что отвечало критериям включения. Помимо де­тей с классическим дефицитом СТГ (л = 8), изу­чаемую группу составили дети с органическим

Клинический и гормональный статус пациентов с соматотропной недостаточностью при включении в исследование

Примечание. МД ГА - множественный дефицит гор­монов аденогипофиза; SDS - коэффициент стандартного от­клонения.

генезом заболевания: в исходе оперативного ле­чения интраселлярной краниофарингиомы (л = 1), синдромом де Морсье (септооптическая дисплазия, сочетанная с гипопитуитаризмом; л = 1), болезнью Реглингхаузена (л = 1). Клини­ческий и гормональный статус пациентов на мо­мент включения в исследование представлен в таблице. В изучаемой группе распределение по полу (5 мальчиков и 6 девочек) было равномер­ным, средний (М ± SD) хронологический воз­раст составлял 12,6 ± 4,8 года, костный возраст - 7,1 ± 4,0 года. Изолированный дефицит СТГ отмечался у 5, множественный дефицит гормо­нов аденогипофиза - у 6 пациентов. Гипопитуи­таризм характеризовался сочетанным дефици­том СТГ/ТТГ у 4 детей, СТГ/ТТГ/АКТГ у 1 па­циента и пангипопитуитаризм у 1 пациента. У обследованных наблюдался выраженный дефи­цит роста, средний показатель SDS роста состав­лял-5,32 ± 1,6. Все дети имели тотальный дефи­цит СТГ с пиком выброса гормона роста на фоне СТГ-стимулирующих (инсулин, клофелин) проб менее 2 нг/мл, в среднем 0,56 ± 0,2 нг/мл.

После получения информированного согласия на участие в исследовании и проведения всех ис­следований, соответствующих этапу скрининга, каждый пациент был рандомизирован в 1 из 2 групп.

Детей 1-й группы снабжали жидкой формой гормона роста "Нордитропин Симплекс 5"/"Нор- дитропин Симплекс 10" и шприц-ручкой Норди­Пен 5/НордиПен 10 соответственно и иглами Но- воФайн с внешним диаметром 0,3 мм (30G) длиной 8 мм с детальной инструкцией о правилах пользо­вания данной новой формой препарата и система­ми для его введения. Картриджи Нордитропин Симплекс объемом 1,5 мл кодированы цветом со­гласно дозе гормона роста, со­держащейся в картридже: 5 мг (оранжевый) и 10 мг (синий). Шприц-ручки НордиПен 5/10 графической линии дизайна имеют аналогичный цветовой код.

Пациентов 2-й группы снаб­жали лиофилизированной фор­мой гормона роста "Нордитропин ПенСет 12" с растворителем,

шприц-ручкой Нордиджект 12 и иглами Норди- Файн 30G длиной 8 мм.

Индивидуальная доза гормона роста составляла 0,03 мг/кг/сут (0,1 МЕ/кг/сут). Режим лечения включал в себя ежедневные подкожные инъекции препарата в плечи и бедра с чередованием мест инъекций в вечерние часы перед сном (22-23 ч).

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Ос­новная фаза, необходимая для оценки принятия 2 форм гормона роста и систем шприц-ручек, вклю­чала в себя 12-недельный период лечения: 6 нед ле­чения Нордитропин Симплекс, затем 6 нед лече­ния Нордитропин ПенСет (1-я группа) или наобо­рот (2-я группа). По окончании каждого из 6-не­дельных периодов лечения пациент посещал кли­нику для контрольного обследования и заполнял

анкету о принятии и соблюдении им режима и ус­ловий терапии Нордитропин Симплекс или Нор­дитропин ПенСет.

После основной фазы исследования пациент за­полнял итоговую анкету, сравнивающую удобство использования 2 форм гормона роста и систем шприц-ручек, и окончательно решал, какую форму гормона роста и систему шприц-ручки он предпо­читает использовать в будущем. Принятие данного решения и составляло основную цель данного ис­следования. Если пациент выбирал Нордитропин Симплекс и шприц-ручку НордиПен, то он про­должал лечение в рамках дополнительной фазы ис­следования до 21 мес лечения в целом с регуляр­ным обследованием в ЭНЦ РАМН каждые 3 мес. Если пациент выбирал Нордитропин ПенСет и шприц-ручку Нордиджект, то он прекращал уча­стие в исследовании.

Уровни ИРФ-1 и ИРФ-СБЗ в сыворотке крови до начала лечения, через 6 и 12 нед лечения гормо­ном роста определяли иммуноферментным мето­дом с использованием коммерческих наборов "Di­agnostic System Laboratories Inc.” ("Webster, TX", США).

Анализ полученных данных проводили с ис­пользованием статистической программы Statistica (StatSoft Inc., США). Данные представлены как М ± SD.

Результаты и их обсуждение

Согласно итоговой анкете, 10 из 11 пациентов изучаемой группы в конце 12-недельной фазы сравнения отдали предпочтение новой жидкой форме гормона роста "Нордитропин Симплекс" и шприц-ручке НордиПен. Это предпочтение отра­жало главным образом более легкую процедуру за­мены картриджа жидкого Нордитропин Симплекс,

Основная фаза

1-я группа                                  2-я группа

Рис. 2. Ростовой эффект за 1,5 мес лечения Нордитропин Симплекс и Нордитропин ПенСет у детей с соматотропной недостаточ ностью.

Рис. 4. Динамика SDS роста на фоне лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточностью.

По оси ординат - SDS роста.

а - Нордитропин Симплекс; б - Нордитропин ПенСет.

Здесь и на рис. 3, 5: по осям ординат - прибавка роста (в см).

Здесь и на рис. 4, 5, 7,8: / - среднее квадратическое отклонение; 2 - среднее арифметическое; 3 - ошибка среднего.

отсутствие необходимости процедуры смешива­ния, экономию времени при замене картриджа, простоту и удобство использования шприц-ручки НордиПен, включая процедуру установки дозы и инъекций. Процедура инъекции Нордитропин Симплекс крайне упрощена и включает в себя ус­тановку дозы в миллиграммах согласно указателю в окне дозы, установку иглы и собственно инъекцию путем нажатия кнопки фиксатора дозы. Важным моментом являлось то, что существующий меха­низм редозировки позволял корригировать непра­вильно набранную дозу во избежание потери гор­мона роста. Полученные нами данные о предпоч­тении растворимой формы Нордитропин Сим­плекс и системы введения НордиПен лиофилизи­рованной форме Нордитропин ПенСет и системе введения Нордиджект подавляющим большинст­вом детей с соматотропной недостаточностью со­гласуются с данными других многоцентровых ме­ждународных исследований [4, 7].

Один пациент не отдал предпочтения какому- либо препарату, но предпочел продолжить лечение Нордитропин Симплекс в последующей фазе ис-

Рис. 3. Абсолютная прибавка роста за 6, 12 и 21 мес лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

следования. Все пациенты, кроме 1, закончили участие в дополнительной фазе исследования. Один пациент преждевременно выбыл из исследо­вания, таким образом, статистический анализ про­веден в группе, состоящей из 10 пациентов.

Сравнительный анализ ростстимулирующей ак­тивности Нордитропин Симплекс и Нордитропин ПенСет 12 в течение 6 нед лечения не выявил раз­личия в показателях абсолютной прибавки роста, которые составили 2,09 ± 0,7 и 2,05 ± 0,3 см (р > 0,05) соответственно (рис. 2).

В течение всего периода лечения Нордитропин Симплекс способствовал значительному ускоре­нию скорости роста детей и подростков изучаемой группы. Показатели абсолютной прибавки роста за 6 мес лечения составили 8,3 ± 1,6 см, за 12 мес ле­чения - 14,3 ± 2,6 см, за 21 мес лечения - 22,1 ± 3,8 см (рис. 3).

Рис. 5. Абсолютная прибавка роста по триместрам лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

Здесь и на рис. 4, 7, 8: по осям абсцисс - месяцы лечения.

По оси абсцисс - триместры лечения.

200

190

180

170

160

150

140

130

Скорость роста за 1-й год лечения /8,7см

Norditropin

SimpleXx

*. 81,7см

1О9ДСМ

в

б

Спорость роста за 1-й год лечения 15,6 см

Скорость роста за 1-й год лечения /3,1см

200 -

190 -

б

роста за

21 мес

115,9см

25,1см

J

х

-■•95,5см А

Norditropin SimpleXx

40

37 90 755О^,8° ~ ' ' ’   170 -

160 -

150 -

140 -

130 -

120 -

11О -

1ОО -

90 Р‘

110

1ОО

90

80

70

60

50

40

/

Общая прибавка роста за 21мес лечения 28,2см

Общая прибавка роста за 21мес лечения 20,4 см

149,5см 2510

_               Общая

-•1244см ^п>^х/баЭт ^сянсм _{рос7аза} Norditroptn речения SimpleXx

О 2 4 6 в Ю 12 14 16 13 20

О 2 4 6 8 Ю 12 14 16 18 20

Рис. 6. Графики роста детей на фоне 21-месячного лечения Нордитропин Симплекс: а - девочка 9,5 лет с изолированным дефи цитом СТГ; б - девочка 8 лет с дефицитом СТГ/ТТГ; в - девочка в возрасте 11,9 года с синдромом де Морсье.

По осям ординат - рост (в см); по осям абсцисс - возраст (в годах).

Ростстимулирующий эффект Нордитропин Сим­плекс, выраженный в показателях SDS роста, пред­ставлен на рис. 4. Различие исходных (-5,4 ± 1,7) показателей SDS роста и таковых на фоне терапии было достоверным уже через 3 мес лечения (SDS, -5,13 ± 0,2; р < 0,05). Прогрессивное уменьшение дефицита роста и показателей SDS роста наблюда­лось через 6 мес (SDS, -4,3 ± 1,4; р < 0,05), 12 мес (SDS, -3,7 ± 1,3; р < 0,05) и 21 мес (SDS, -2,8 ±1,2; р < 0,05) лечения Нордитропин Сим­плекс. Прирост SDS от исходного значения составил 1,7 ± 0,5 за 12 мес терапии и 2,6 ± 0,7 за 21 мес те­рапии гормоном роста.

Анализ динамики прибавки роста по тримест­рам лечения гормоном роста показал, что макси­мальная скорость роста наблюдается в 1-й (4,14 ± 0,6 см) и 2-й (4,07 ± 1,3 см) триместры ле­чения с тенденцией к снижению в 3-й (3,3 ± 0,9 см) и 4-й (2,7 ± 0,7 см) триместры лечения; р < 0,05 (рис. 5). Прибавка роста в 5-й (3,0 ± 0,5 см) триместр лечения превышает таковую в 4-й триместр, но различия недостоверны (р > 0,05). В дальнейшем, по мере удлинения срока терапии, показатели прибавки роста достоверно не отлича­ются от таковых, наблюдаемых по окончании 1-го года лечения (р > 0,05).

Рис. 7. Динамика уровней ИРФ-1 крови на фоне лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

4000

3500

3000

2500

2000

1500

ЮОО

500

О

! р=о,’в I

До лечения                     1,5                         3

Рис. 8. Динамика уровней ИРФ-СБЗ крови на фоне лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

По оси ординат - уровень ИРФ-1 (в нг/мл).

По оси ординат - уровень ИРФ-СБЗ (в нг/мл).

Графики роста, представленные на рис. 6, де­монстрируют ростстимулирующий эффект Норди­тропин Симплекс у детей с различными формами гипопитуитаризма, включая пациентку 9,5 лет с изолированным дефицитом СТГ (прибавка роста 28,2 см за 21 мес лечения), пациентку 8 лет с де­фицитом СТГ/ТТГ (прибавка роста 20,4 см за 21 мес лечения) и пациентку в возрасте 11,9 года с синдромом де Морсье (прибавка роста 25,1 см за 21 мес лечения).

На фоне лечения Нордитропин Симплекс на­блюдается достоверное повышение уровней ИРФ-1 (рис. 7) и ИРФ-СБЗ (рис. 8) в крови у детей с со­матотропной недостаточностью, что отражает био­логические эффекты экзогенно вводимого гормона роста на уровне органов-мишеней.

Побочные эффекты в процессе лечения гормо­ном роста имели место у 5 детей. Они включали в себя отечность век по утрам, главным образом в первые недели лечения (3 пациента), периодиче­скую головную боль (3 пациента) и периодическую боль в ногах (1 пациентка). Данные явления были преходящи и существенно не отражались на общем состоянии пациентов.

Выводы

1. Новая жидкая форма рекомбинантного гор­мона роста человека "Нордитропин Симплекс" 5 мг/10 мг (Norditropin SimpleXx, "Ново Нордиск", Дания), используемая в шприц-ручке НордиПен 5/10, дает высокий ростстимулирующий эффект у детей и подростков с соматотропной недостаточно­стью.
2. Нордитропин Симплекс является безопасным препаратом гормона роста, не дающим серьезных побочных эффектов.
3. Преимущества жидкой формы гормона роста "Нордитропин Симплекс" и системы для его введе­ния НордиПен перед лиофилизированной формой "Нордитропин ПенСет” и шприц-ручкой Нордид­жект включают в себя отсутствие необходимости процедуры смешивания Нордитропин Симплекс, исключительно легкую замену картриджа, значи­тельную экономию времени при замене картриджа, простоту и удобство использования шприц-ручки НордиПен в целом, включая установку дозы и инъ­екции, возможность редозирования.