Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Новая растворимая форма рекомбинантного гормона роста человека "нордитропин симплекс": результаты клинического исследования в России у детей и подростков с соматотропной недостаточностью

https://doi.org/10.14341/probl11676

Полный текст:

Аннотация

В открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании у детей с соматотропной недостаточностью проводили сравни­тельную оценку 2 форм рекомбинантного гормона роста чело­века "Нордитропин"("Ново Нордиск", Дания) - жидкой формы "Нордитропин Симплекс" (Norditropin SimpleXx) и лиофилизи­рованной формы "Нордитропин ПенСет" (Norditropin PenSet), использующих 2различные системы шприц-ручек - НордиПен и Нордиджект соответственно. Новая растворимая форма гор­мона роста "Нордитропин Симплекс" была разработана в от­вет на потребность в наличии жидкой, стабильной формы пре­парата, без необходимости смешивания, для простых и удобных ежедневных инъекций. Нордитропин Симплекс является первым препаратом жидкого гормона роста с маркировкой дозы в мил­лиграммах, что отвечает новым стандартам ВОЗ и Европей­ской фармакопеи. Целью исследования явилась оценка примене­ния новой жидкой формы гормона роста "Нордитропин Сим­плекс", не требующей смешивания, и итриц-ручки НордиПен по сравнению с лиофилизированной фюрмой гормона роста "Норди ­тропин ПенСет" и шприц-ручки Нордиджект у детей с сома­тотропной недостаточностью. Также оценивали эффектив­ность и безопасность применения Нордитропин Симплекс в изу­чаемой когорте детей; 11 пациентов с соматотропной недос­таточностью получали ежедневные инъекции либо Нордитро­пин Симплекс 5 мг/10мг, либо Нордитропин ПенСет 12 в те­чение 6 нед. с заменой препарата в течение последующих 6 нед. Через 12 нед лечения проводили оценку предпочтения одной формы препарата перед другой согласно анкете, заполненной пациентом или его родителями. Дополнительное лечение Нор­дитропин Симплекс сроком до 21 мес получали пациенты, от­давшие предпочтение в лечении данному препарату. 10 из 11 пациентов отметили преимущество использования Норди­тропин Симплекс и ручки НордиПен перед Нордитропин Пен­Сет и шприц-ручкой Нордиджект и продолжили лечение Нор­дитропин Симплекс сроком до 21 мес, 1 пациент не нашел су­щественных различий при применении обеих форм нордитро­пина, но предпочел продолжить лечение Нордитропин Сим­плекс после 12-недельного периода сравнения. Выявлены высо­кий ростстимулирующий эффект и безопасность применения Нордитропин Симплекс, безболезненность инъекций и удобст­во использования итриц-ручки НордиПен у детей и подрост­ков с соматотропной недостаточностью.


 

Для цитирования:


Дедов И.И., Петеркова В.А., Фофанова О.В., Гончаров Н.П. Новая растворимая форма рекомбинантного гормона роста человека "нордитропин симплекс": результаты клинического исследования в России у детей и подростков с соматотропной недостаточностью. Проблемы Эндокринологии. 2003;49(4):36-41. https://doi.org/10.14341/probl11676

For citation:


Dedov I.I., Peterkova V.A., Fofanova O.V., Goncharov N.P. A new soluble formulation of the human recombinant growth hormone "Norditropin Simplex": Results of a clinical study of children and adolescents with somatotropic deficiency in Russia. Problems of Endocrinology. 2003;49(4):36-41. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11676

Заместительная терапия рекомбинантным гор­моном роста у детей с соматотропной недостаточ­ностью, включая изолированный дефицит СТГ и множественный дефицит гормонов аденогипофи­за, подразумевает ежедневные подкожные инъек­ции препарата в вечерние часы в течение многих лет.

Эффективность лечения и конечный рост паци­ента зависят не только от ранней диагностики за­болевания и адекватности дозы вводимого гормона роста, но и в не меньшей степени от правильного режима лечения, главным образом от регулярности проводимой терапии. Международными исследо­ваниями показано, что до 50% пациентов с пато­логией роста не соблюдают правильный режим ле­чения гормоном роста, при этом одной из главных причин является необходимость разведения гормо­на роста при подготовке к инъекции [6]. Следова­тельно, чем совершеннее формы гормона роста и системы для его введения, тем в большей степени ребенок будет расположен к многолетним ежеднев­ным инъекциям препарата. Таким образом, готов­ность пациента к правильному выполнению всех рекомендаций по лечению является одним из клю­чевых звеньев в достижении оптимального конеч­ного роста.

Учитывая насущную потребность в разработке новых форм рекомбинантного гормона роста и систем для его введения, компанией "Ново Нор­диск" (Дания) была разработана и представлена на рынок в 1999 г. жидкая, стабильная, не требующая смешивания форма гормона роста Нордитропин Симплекс с использованием в шприц-ручках Нор­диПен и НордиПенМейт. Нордитропин Симплекс представляет собой человеческий гормон роста, полученный с использованием технологии реком­бинантной ДНК. Он является жидкой формой су­ществующего лиофилизированного нордитропина, безопасность и эффективность которого доказана более чем 15-летним использованием в клиниче­ской практике. Нордитропин Симплекс и Норди­тропин биоэквивалентны и имеют сходные профи­ли безопасности [5]. Активной субстанцией Нор­дитропин Симплекс является соматропин, одноце­почечный белок, состоящий из 191 аминокислоты, идентичный 22 кД форме эндогенного гипофизар­ного гормона роста с идентичными ему первичной, вторичной и третичной структурами. Нордитропин Симплекс является первым растворимым гормо­ном роста, отвечающим новым стандартам ВОЗ и Европейской фармакопеи, поскольку имеет марки­ровку дозы в миллиграммах, а не в международных единицах (ME), как это было принято ранее [2]. Эквивалент дозы рассчитывают, исходя из универ­сального стандарта, где 1,0 мг соматропина (Нор­дитропин Симплекс) соответствует 3,0 ME сома­тропина (Нордитропин ПенСет). Нордитропин Симплекс представляет собой стерильный бесцвет­ный раствор, стабильный в течение 2 лет при 2- 8°С и до 4 нед (5 мг/10 мг) при 25°С [1, 3]. Норди­тропин Симплекс доступен в стеклянных картрид­жах по 0,5 мг/1,5 мл, 10 мг/1,5 мл, 15 мг/1,5 мл, ко­дированных цветом согласно дозе. Интегрирован­ная система введения Нордитропин Симплекс включает в себя мультидозные шприц-ручки Нор­диПен 5/10/15 со шкалой дозы в миллиграммах, НордиПенМейт как факультативное дополнение для автоматического введения иглы и 6-8-милли­метровые иглы НовоФайн с внешним диаметром 0,25 мм (31G) и 0,3 мм (30G). Шприц-ручки Нор­диПен характеризуются сверхточным приростом дозы с шагом 0,05 мг (НордиПен 5) и 0,1 мг (Нор­диПен 10/15), высокой максимальной дозой и ши­роким дозовым спектром от 0,05 до 4,0 мг. Меха­низм редозировки позволяет корригировать непра­вильно набранную дозу во избежание потери гор­мона роста.

Целью открытого, рандомизированного, пере­крестного исследования являлась оценка примене­ния новой жидкой формы гормона роста "Норди­тропин Симплекс", не требующей смешивания, и шприц-ручки НордиПен по сравнению с лиофили­зированной формой гормона роста "Нордитропин ПенСет" и шприц-ручки Нордиджект у детей с со­матотропной недостаточностью. Также были оце­нены эффективность и безопасность применения Нордитропин Симплекс в изучаемой когорте де­тей.

Материалы и методы

В исследование было включено 11 детей и подростков с соматотропной недостаточностью, обследованных в детской клинике ЭНЦ РАМН, не получавших ранее лечение гормоном роста, что отвечало критериям включения. Помимо де­тей с классическим дефицитом СТГ (л = 8), изу­чаемую группу составили дети с органическим

Клинический и гормональный статус пациентов с соматотропной недостаточностью при включении в исследование

Показатель

М ± SD (min-max)

Число пациентов

11

Пол (м/ж)

5/6

Изолированный дефицит СТГ/МДГА

5/6

Хронологический возраст, годы

12,6 ± 4,8 (6,3-20,0)

Костный возраст, годы

7,1 ± 4,0 (2,0-12,5)

Рост, SDS

-5,32 ± 1,6 (от -8,44 до -3,20)

Пик СТГ на пробах, нг/мл

0,56 ± 0,2 ((0,1-1,7)

Примечание. МД ГА - множественный дефицит гор­монов аденогипофиза; SDS - коэффициент стандартного от­клонения.

генезом заболевания: в исходе оперативного ле­чения интраселлярной краниофарингиомы (л = 1), синдромом де Морсье (септооптическая дисплазия, сочетанная с гипопитуитаризмом; л = 1), болезнью Реглингхаузена (л = 1). Клини­ческий и гормональный статус пациентов на мо­мент включения в исследование представлен в таблице. В изучаемой группе распределение по полу (5 мальчиков и 6 девочек) было равномер­ным, средний (М ± SD) хронологический воз­раст составлял 12,6 ± 4,8 года, костный возраст - 7,1 ± 4,0 года. Изолированный дефицит СТГ отмечался у 5, множественный дефицит гормо­нов аденогипофиза - у 6 пациентов. Гипопитуи­таризм характеризовался сочетанным дефици­том СТГ/ТТГ у 4 детей, СТГ/ТТГ/АКТГ у 1 па­циента и пангипопитуитаризм у 1 пациента. У обследованных наблюдался выраженный дефи­цит роста, средний показатель SDS роста состав­лял-5,32 ± 1,6. Все дети имели тотальный дефи­цит СТГ с пиком выброса гормона роста на фоне СТГ-стимулирующих (инсулин, клофелин) проб менее 2 нг/мл, в среднем 0,56 ± 0,2 нг/мл.

После получения информированного согласия на участие в исследовании и проведения всех ис­следований, соответствующих этапу скрининга, каждый пациент был рандомизирован в 1 из 2 групп.

Детей 1-й группы снабжали жидкой формой гормона роста "Нордитропин Симплекс 5"/"Нор- дитропин Симплекс 10" и шприц-ручкой Норди­Пен 5/НордиПен 10 соответственно и иглами Но- воФайн с внешним диаметром 0,3 мм (30G) длиной 8 мм с детальной инструкцией о правилах пользо­вания данной новой формой препарата и система­ми для его введения. Картриджи Нордитропин Симплекс объемом 1,5 мл кодированы цветом со­гласно дозе гормона роста, со­держащейся в картридже: 5 мг (оранжевый) и 10 мг (синий). Шприц-ручки НордиПен 5/10 графической линии дизайна имеют аналогичный цветовой код.

Пациентов 2-й группы снаб­жали лиофилизированной фор­мой гормона роста "Нордитропин ПенСет 12" с растворителем,

шприц-ручкой Нордиджект 12 и иглами Норди- Файн 30G длиной 8 мм.

Индивидуальная доза гормона роста составляла 0,03 мг/кг/сут (0,1 МЕ/кг/сут). Режим лечения включал в себя ежедневные подкожные инъекции препарата в плечи и бедра с чередованием мест инъекций в вечерние часы перед сном (22-23 ч).

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Ос­новная фаза, необходимая для оценки принятия 2 форм гормона роста и систем шприц-ручек, вклю­чала в себя 12-недельный период лечения: 6 нед ле­чения Нордитропин Симплекс, затем 6 нед лече­ния Нордитропин ПенСет (1-я группа) или наобо­рот (2-я группа). По окончании каждого из 6-не­дельных периодов лечения пациент посещал кли­нику для контрольного обследования и заполнял

анкету о принятии и соблюдении им режима и ус­ловий терапии Нордитропин Симплекс или Нор­дитропин ПенСет.

После основной фазы исследования пациент за­полнял итоговую анкету, сравнивающую удобство использования 2 форм гормона роста и систем шприц-ручек, и окончательно решал, какую форму гормона роста и систему шприц-ручки он предпо­читает использовать в будущем. Принятие данного решения и составляло основную цель данного ис­следования. Если пациент выбирал Нордитропин Симплекс и шприц-ручку НордиПен, то он про­должал лечение в рамках дополнительной фазы ис­следования до 21 мес лечения в целом с регуляр­ным обследованием в ЭНЦ РАМН каждые 3 мес. Если пациент выбирал Нордитропин ПенСет и шприц-ручку Нордиджект, то он прекращал уча­стие в исследовании.

Уровни ИРФ-1 и ИРФ-СБЗ в сыворотке крови до начала лечения, через 6 и 12 нед лечения гормо­ном роста определяли иммуноферментным мето­дом с использованием коммерческих наборов "Di­agnostic System Laboratories Inc.” ("Webster, TX", США).

Анализ полученных данных проводили с ис­пользованием статистической программы Statistica (StatSoft Inc., США). Данные представлены как М ± SD.

Результаты и их обсуждение

Согласно итоговой анкете, 10 из 11 пациентов изучаемой группы в конце 12-недельной фазы сравнения отдали предпочтение новой жидкой форме гормона роста "Нордитропин Симплекс" и шприц-ручке НордиПен. Это предпочтение отра­жало главным образом более легкую процедуру за­мены картриджа жидкого Нордитропин Симплекс,

Основная фаза

1-я группа                                  2-я группа

Рис. 2. Ростовой эффект за 1,5 мес лечения Нордитропин Симплекс и Нордитропин ПенСет у детей с соматотропной недостаточ ностью.

Рис. 4. Динамика SDS роста на фоне лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточностью.

По оси ординат - SDS роста.

а - Нордитропин Симплекс; б - Нордитропин ПенСет.

Здесь и на рис. 3, 5: по осям ординат - прибавка роста (в см).

Здесь и на рис. 4, 5, 7,8: / - среднее квадратическое отклонение; 2 - среднее арифметическое; 3 - ошибка среднего.

отсутствие необходимости процедуры смешива­ния, экономию времени при замене картриджа, простоту и удобство использования шприц-ручки НордиПен, включая процедуру установки дозы и инъекций. Процедура инъекции Нордитропин Симплекс крайне упрощена и включает в себя ус­тановку дозы в миллиграммах согласно указателю в окне дозы, установку иглы и собственно инъекцию путем нажатия кнопки фиксатора дозы. Важным моментом являлось то, что существующий меха­низм редозировки позволял корригировать непра­вильно набранную дозу во избежание потери гор­мона роста. Полученные нами данные о предпоч­тении растворимой формы Нордитропин Сим­плекс и системы введения НордиПен лиофилизи­рованной форме Нордитропин ПенСет и системе введения Нордиджект подавляющим большинст­вом детей с соматотропной недостаточностью со­гласуются с данными других многоцентровых ме­ждународных исследований [4, 7].

Один пациент не отдал предпочтения какому- либо препарату, но предпочел продолжить лечение Нордитропин Симплекс в последующей фазе ис-

Рис. 3. Абсолютная прибавка роста за 6, 12 и 21 мес лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

следования. Все пациенты, кроме 1, закончили участие в дополнительной фазе исследования. Один пациент преждевременно выбыл из исследо­вания, таким образом, статистический анализ про­веден в группе, состоящей из 10 пациентов.

Сравнительный анализ ростстимулирующей ак­тивности Нордитропин Симплекс и Нордитропин ПенСет 12 в течение 6 нед лечения не выявил раз­личия в показателях абсолютной прибавки роста, которые составили 2,09 ± 0,7 и 2,05 ± 0,3 см (р > 0,05) соответственно (рис. 2).

В течение всего периода лечения Нордитропин Симплекс способствовал значительному ускоре­нию скорости роста детей и подростков изучаемой группы. Показатели абсолютной прибавки роста за 6 мес лечения составили 8,3 ± 1,6 см, за 12 мес ле­чения - 14,3 ± 2,6 см, за 21 мес лечения - 22,1 ± 3,8 см (рис. 3).

Рис. 5. Абсолютная прибавка роста по триместрам лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

Здесь и на рис. 4, 7, 8: по осям абсцисс - месяцы лечения.

По оси абсцисс - триместры лечения.

200

190

180

170

160

150

140

130

Скорость роста за 1-й год лечения /8,7см

Norditropin

SimpleXx

*. 81,7см

9ДСМ

в

б

Спорость роста за 1-й год лечения 15,6 см

Скорость роста за 1-й год лечения /3,1см

200 -

190 -

б

роста за

21 мес

115,9см

25,1см

J

х

-■•95,5см А

Norditropin SimpleXx

40

37 90 755О,8° ~ ' ' ’   170 -

160 -

150 -

140 -

130 -

120 -

11О -

1ОО -

90 Р‘

110

1ОО

90

80

70

60

50

40

/

Общая прибавка роста за 21мес лечения 28,2см

Общая прибавка роста за 21мес лечения 20,4 см

149,5см 2510

_               Общая

-•1244см п>х/баЭт ^сянсм рос7аза Norditroptn речения SimpleXx

О 2 4 6 в Ю 12 14 16 13 20

О 2 4 6 8 Ю 12 14 16 18 20

Рис. 6. Графики роста детей на фоне 21-месячного лечения Нордитропин Симплекс: а - девочка 9,5 лет с изолированным дефи цитом СТГ; б - девочка 8 лет с дефицитом СТГ/ТТГ; в - девочка в возрасте 11,9 года с синдромом де Морсье.

По осям ординат - рост (в см); по осям абсцисс - возраст (в годах).

Ростстимулирующий эффект Нордитропин Сим­плекс, выраженный в показателях SDS роста, пред­ставлен на рис. 4. Различие исходных (-5,4 ± 1,7) показателей SDS роста и таковых на фоне терапии было достоверным уже через 3 мес лечения (SDS, -5,13 ± 0,2; р < 0,05). Прогрессивное уменьшение дефицита роста и показателей SDS роста наблюда­лось через 6 мес (SDS, -4,3 ± 1,4; р < 0,05), 12 мес (SDS, -3,7 ± 1,3; р < 0,05) и 21 мес (SDS, -2,8 ±1,2; р < 0,05) лечения Нордитропин Сим­плекс. Прирост SDS от исходного значения составил 1,7 ± 0,5 за 12 мес терапии и 2,6 ± 0,7 за 21 мес те­рапии гормоном роста.

Анализ динамики прибавки роста по тримест­рам лечения гормоном роста показал, что макси­мальная скорость роста наблюдается в 1-й (4,14 ± 0,6 см) и 2-й (4,07 ± 1,3 см) триместры ле­чения с тенденцией к снижению в 3-й (3,3 ± 0,9 см) и 4-й (2,7 ± 0,7 см) триместры лечения; р < 0,05 (рис. 5). Прибавка роста в 5-й (3,0 ± 0,5 см) триместр лечения превышает таковую в 4-й триместр, но различия недостоверны (р > 0,05). В дальнейшем, по мере удлинения срока терапии, показатели прибавки роста достоверно не отлича­ются от таковых, наблюдаемых по окончании 1-го года лечения > 0,05).

Рис. 7. Динамика уровней ИРФ-1 крови на фоне лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

4000

3500

3000

2500

2000

1500

ЮОО

500

О

! р=о,’в I

До лечения                     1,5                         3

Рис. 8. Динамика уровней ИРФ-СБЗ крови на фоне лечения Нордитропин Симплекс у детей с соматотропной недостаточ­ностью.

По оси ординат - уровень ИРФ-1 (в нг/мл).

По оси ординат - уровень ИРФ-СБЗ (в нг/мл).

Графики роста, представленные на рис. 6, де­монстрируют ростстимулирующий эффект Норди­тропин Симплекс у детей с различными формами гипопитуитаризма, включая пациентку 9,5 лет с изолированным дефицитом СТГ (прибавка роста 28,2 см за 21 мес лечения), пациентку 8 лет с де­фицитом СТГ/ТТГ (прибавка роста 20,4 см за 21 мес лечения) и пациентку в возрасте 11,9 года с синдромом де Морсье (прибавка роста 25,1 см за 21 мес лечения).

На фоне лечения Нордитропин Симплекс на­блюдается достоверное повышение уровней ИРФ-1 (рис. 7) и ИРФ-СБЗ (рис. 8) в крови у детей с со­матотропной недостаточностью, что отражает био­логические эффекты экзогенно вводимого гормона роста на уровне органов-мишеней.

Побочные эффекты в процессе лечения гормо­ном роста имели место у 5 детей. Они включали в себя отечность век по утрам, главным образом в первые недели лечения (3 пациента), периодиче­скую головную боль (3 пациента) и периодическую боль в ногах (1 пациентка). Данные явления были преходящи и существенно не отражались на общем состоянии пациентов.

Выводы

  1. Новая жидкая форма рекомбинантного гор­мона роста человека "Нордитропин Симплекс" 5 мг/10 мг (Norditropin SimpleXx, "Ново Нордиск", Дания), используемая в шприц-ручке НордиПен 5/10, дает высокий ростстимулирующий эффект у детей и подростков с соматотропной недостаточно­стью.
  2. Нордитропин Симплекс является безопасным препаратом гормона роста, не дающим серьезных побочных эффектов.
  3. Преимущества жидкой формы гормона роста "Нордитропин Симплекс" и системы для его введе­ния НордиПен перед лиофилизированной формой "Нордитропин ПенСет” и шприц-ручкой Нордид­жект включают в себя отсутствие необходимости процедуры смешивания Нордитропин Симплекс, исключительно легкую замену картриджа, значи­тельную экономию времени при замене картриджа, простоту и удобство использования шприц-ручки НордиПен в целом, включая установку дозы и инъ­екции, возможность редозирования.

Список литературы

1. Birnbaum S., Andersen S., Taagegaard В. et al. // Horm. Res. - 2002. - Vol. 58. - Suppl. 2. - P. P2-372, 106.

2. Bristow A. R, Schulster D., Jeffcoate S. L. // Pharmaeuropa. - 1994. - Vol. 6. - P. 60-67.

3. Hansen B. L., Andersen A. H. // Growth Horm. IGF Res. - 2000. - Vol. 10. - P. 160.

4. Muller J., Skakkebaek N. E., Jacobsen В. B. et al. // Horm. Res. - 1999. - Vol. 51. - Suppl. 3. - P. 109-112.

5. Norditropun Simplex. Product Monograph. - Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, 1999.

6. Smith S. L., Hindmarsch P. C., Brook C. G. D. // Arch. Dis. Childh. - 1993. - Vol. 68. - P. 91-93.

7. Stanhope R., Buchanan C., Butler G. et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 14, N 6. - P. 735-740.


Об авторах

И. И. Дедов

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


В. А. Петеркова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


О. В. Фофанова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Н. П. Гончаров

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Для цитирования:


Дедов И.И., Петеркова В.А., Фофанова О.В., Гончаров Н.П. Новая растворимая форма рекомбинантного гормона роста человека "нордитропин симплекс": результаты клинического исследования в России у детей и подростков с соматотропной недостаточностью. Проблемы Эндокринологии. 2003;49(4):36-41. https://doi.org/10.14341/probl11676

For citation:


Dedov I.I., Peterkova V.A., Fofanova O.V., Goncharov N.P. A new soluble formulation of the human recombinant growth hormone "Norditropin Simplex": Results of a clinical study of children and adolescents with somatotropic deficiency in Russia. Problems of Endocrinology. 2003;49(4):36-41. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11676

Просмотров: 477


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)