Семейный немедуллярный рак щитовидной железы у сибсов-мальчиков

Современное понимание происхождения рака шитовидной железы (ЩЖ) тесно связано с представлениями о роли случай­ных соматических мутаций в клетках тиреоидного эпителия. По этой причине большинство случаев рака ШЖ - независимо от гистологического варианта - носит спорадический характер. Тем не менее в отдельных семьях может выявляться от 2 до 8 родственников, страдающих тиреоидной карциномой [7, 9, 10, 12, 16]. Сводка данных литературы о наследственных формах опухолевых заболеваний ШЖ представлена в табл. I. В таких наследуемых случаях говорят о семейных вариантах, которые составляют до 1/3 случаев при медуллярном раке и 2,5-6,3% при немедуллярном (папиллярном и фолликулярном типах опу­холи) [1, 12, 16]. По некоторым данным, случаи семейного не­медуллярного рака (СНМР) ЩЖ отличаются от спорадических более агрессивным течением, особенно выраженной склонно­стью к мультифокальному росту, экстратиреоидной инвазии и локальному рецидивированию [6, 10, 15, 18].

Нам известны только 2 публикации о случаях СНМР ЩЖ в детском возрасте [1, 13], в которых описано наследование па­пиллярного рака у сестер. Сообщаем о собственном наблюде­нии СНМР (фолликулярного и папиллярного) у родных братьев с манифестацией онкологического заболевания до начала поло­вого созревания.

Оба ребенка родились в сельской местности, в регионе лег­кой йоддефицитной эндемии [2], в семье молодых родителей, где никто из родственников не имел сведений о патологии ЩЖ. Основные сведения клинического и радиационного анамнеза представлены в табл. 2. В обоих случаях преморбидный анамнез, возможно, был отягощен потенциальным внутренним р-облу- чением ЩЖ в раннем детском возрасте (до 5 лет) в связи с про­живанием в населенном пункте, пострадавшем от выпадения радиоактивных осадков в результате аварии на Чернобыльской АЭС (Мандровский сельсовет Валуйского района Белгородской области). Согласно официальным сведениям, плотность загряз­нения этой местности йодом-131 составила 1,1 (0-3,72) Ки/км² [4], а цезием-137 - 1,42 Ки/км².

Первым под наше наблюдение попал старший из братьев - Т. А., 13 лет. За 1,5 года до этого прооперирован в областном центре по поводу рака ЩЖ в объеме "энуклеации опухолевых узлов", после операции проведено внешнее облучение шеи (СОД 24 Гр), левотироксин не получал. При первичном обра­щении в НИИ детской онкологии и гематологии в остаточной ткани установлен рецидив рака с участками мультицентриче- ского роста в обеих долях. При УЗИ тиреоидный объем увели­чен до 18,7 мл (норма < 12,2 мл), в правой доле - множество резко гипоэхогенных однородных фокусов диаметром 4-9,5 мм, округлой или овальной формы, с четкими контурами, по периферии наиболее крупного узла (в нижнем полюсе) имеется "хало"; в среднем сегменте левой доли - аналогичное образо­вание; в окружающей ткани обеих долей (больше слева) - ги­перэхогенные прослойки соединительной ткани; регионарные лимфатические узлы не изменены. При сканировании ЩЖ с ”^тТс в верхнем полюсе справа выявлены "холодные очаги" раз­мерами 8 х 7 и 10x7 мм на фоне диффузно-неравномерного накопления РФП. При рентгенографии и томографии органов грудной клетки метастазов не выявлено. При фиброскопии верхних дыхательных путей данных, свидетельствующих об опу­холевой инвазии, не получено. Лабораторно (РИА) установлено повышение концентрации ТТГ сыворотки до 16 мЕд/л (норма до 4,2 мЕд/л) при нормальных уровнях оТ₄, оТ, и тиреоглобу­лина. При повторной операции выполнена субтотальная тирео­идэктомия с сохранением неизмененного верхнего полюса ле­вой доли (из-за невозможности выделения из спаек после пре­дыдущего хирургического вмешательства); измененных лимфа­тических узлов в латеральном треугольнике шеи не обнаружено. После операции отмечалась транзиторная гипокальциемия (до

• ммоль/л), спонтанно разрешившаяся после 10-дневного приема глюконата кальция. Введением ¹³¹1 выполнена радиоаб­ляция. Получает супрессивную терапию тироксином под лабо­раторным контролем ТТГ и тиреоглобулина. Многолетнее ам­булаторное наблюдение свидетельствует о безрецидивном тече­нии процесса после 2-й операции. При пересмотре гистологи­ческих препаратов: в ЩЖ опухолевый узел в толстой фиброзной капсуле по всему периметру, состоящий из фолликулярных структур разного размера, образованных высоким цилиндриче­ским эпителием с широкой "пустой" цитоплазмой опухолевых клеток. С учетом анамнеза опухоль следует классифицировать как рецидив папиллярного рака (фолликулярный вариант). На остальном протяжении отмечается картина диффузной и ноду­лярной гиперплазии эпителия с признаками ядерного плеомор-

Таблица 1

Наследственныс варианты опухолей (рака и аденом) ЩЖ ([16] в модификации)

Синдром

Дополнительные проявления

Мутации

Медуллярный рак; семейный медуллярный рак МЭН-2А (Sipple)

МЭН-2Б

Папиллярный рак: семейный полипоз кишечника Гарднера (Gardner) Туркота (Turcot) семейный немедуллярный рак

Фолликулярный рак:

Каудена (Cowden) комплекс Карни (Carney)

МЭН-1 (Wermer)

Пьютца-Джегерса (Peutz-Jeghers)

Нет

Феохромоцитома, гиперпаратиреоз, лишаевидный амилоидоз кожи Феохромоцитома, ганглионейроматоз, дизрафия

Аденоматозный полипоз толстой кишки

Полипы тонкой и толстой кишки; остеомы, фибромы, липомы Полипы толстой кишки; опухоли головного мозга

Нет

Папиллярный рак почки

Множественные гамартомы; опухоли молочной железы Пигментация кожи; миксомы, шванномы; узелковая дисплазия ко­ры надпочечников; аденома гипофиза; опухоли яичка

Паратаденома, аденома гипофиза; опухоль поджелудочной железы Пигментация кожи; опухоли кишечника

RET/10ql0, 11, 13-15

RET/10ql0, 11

RET/10ql6 (15)

APC/5q21

APC/5q, другие?

APC/5q, другие?

19pl3.2

lq21

PTEN/10122-23 2q 16, 17q23, другие?

MENIN/llql3

При ме ча ние. МЭН - множественная эндокринная неоплазия.

физма, что, вероятнее всего, является результатом лучевой те­рапии.

В связи с онкологическим заболеванием у старшего брата нами был вызван для обследования младший - Т. С., тем более что ему в 5-летнем возрасте (за 4 года до заболевания старшего брата и за 8 лет до нашего осмотра) в Харьковском НИИ эн­докринологии проведена субтотальная резекция ШЖ по поводу смешанного эутиреоидного зоба (?) III степени (по О. В. Нико­лаеву). В течение года нерегулярно получал тиреоидин 25 мг. за­тем 6 лет не наблюдался и не лечился. Гормональная терапия (тироксин 50 мкг) возобновлена в 12 лет по инициативе матери. В рамках европейского проекта "Тиромобиль-97" [2] обследован нами в возрасте 13 лет. При УЗИ ЩЖ на фоне двудолевого (!) строения ЩЖ, нормального тиреоидного объема и эхо-струк- туры остаточной ткани в верхнем полюсе правой доли в области пальпируемого узла обнаружено овоидной формы образование размером 18 х 15 * 19 мм, имеющее однородное изоэхогенное содержимое и ровные контуры, по периферии - четкий гипо- эхогенный венчик ("хало”); регионарные лимфатические узлы не изменены. На сканограмме ЩЖ в области узла накопление РФП снижено. При обследовании грудной клетки патологии не выявлено. Лабораторно через I мес после произвольной отмены тироксина: уровень ТТГ повышен до 770,5 мЕд/л, общего Т₄ снижен до 22,4 нмоль/л (норма 62-148 нмоль/л), антитела к ти­реоглобулину 380 Ед (норма до 10 Ед), а уровни тиреоглобулина (16,8 мкг/л), кальцитонина (26,1 нг/л) и общего Т₃ (2,4 нмоль/л) в пределах нормы. По цитологическому результату тонкоиголь­ной биопсии узла исключить злокачественную патологию не представлялось возможным. В ходе повторной операции выпол­нена экстирпация ЩЖ; в зонах регионарного метастазирования лимфатические узлы не изменены. Осложнений не было. Через 1 мес выполнена радиоабляция ”'1. Гистологически опухолевый узел ЩЖ имеет "монотонное" мелкофолликулярное строение с толстой фиброзной капсулой по всему периметру, явлениями ангиоматоза вдоль капсулы. Внутренняя граница опухоли и кап­сулы неровная, имеются признаки транскапсулярной и сосуди­стой инвазии, что свидетельствует о фолликулярном раке, ин­вазивном варианте. На остальном протяжении обращают на се­бя внимание признаки ядерного плеоморфизма фолликулярно­го эпителия.

В представленном наблюдении описан семейный случай ра­ка ЩЖ из А-клеток у родных братьев, развившийся в допубер- татном периоде на фоне йодной недостаточности через 3-6 лет после воздействия малых доз радиации (поглощенная доза внут­реннего облучения ЩЖ, по данным реконструкции, 9 и 6 рад). Особенностью являются очевидная склонность к мультицен- трическому росту и(или) внутриорганной диссеминации про­цесса, а также гистологическая принадлежность карциномы к разным, но патоморфологически весьма близким вариантам вы­сокодифференцированной опухоли из фолликулярного эпите­лия. Такое наследование при СНМР ЩЖ, как оказалось, не яв­ляется редкостью. Так, поданным завершенного в 2000 г. круп­нейшего 40-летнего исследования норвежских онкологов на по­пуляции взрослых родственников пациентов с тиреоидной кар­циномой [9], среди 18 пробандов с папиллярным раком из раз­личных семей только у 11 сибсы имели идентичный тип опухо­ли, а остальные 7 (39%) заболели иными вариантами немедул­лярного рака (3 - фолликулярным, 4 - другими, более ред­кими).

Ткань ЩЖ обладает высокой чувствительностью к ионизи­рующей радиации, особенно в детском возрасте (5, 8, 17]. Еди­ничные публикации последних лет позволили предположить наличие в отдельных семьях наследственной предрасположен­ности ЩЖ к радиоиндуцированному канцерогенезу [14. 17], в том числе вследствие воздействия малых доз облучения в ре­зультате чернобыльской аварии [13]. Наше наблюдение может служить аргументом в пользу этой гипотезы. Имеются основа­ния полагать, что гиперчувствительность ЩЖ к канцерогенно­му эффекту ионизирующей радиации опосредована патологией процессов репарации ДНК, не связанной с апоптозом и про- тективной активностью р53-протеина [11).