Терапия эстрогенами при артериальной гипертонии у женщин в климактерическом периоде

Эпидемиология артериальной гипертонии у женщин в климактерии

Артериальная гипертония (АГ), по мнению многочислен­ных экспертов, "является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердеч­но-сосудистой заболеваемости и смертности"; так, только в Рос­сии АГ страдает около 40% населения [ 18|. В силу широкой рас­пространенности АГ стала междисциплинарной проблемой, и сегодня врачи уже разных специальностей нуждаются в практи­ческих рекомендациях по рациональной фармакотерапии повы­шенного артериального давления (АД) у профильных больных.

С возрастом прослеживается отчетливая тенденция к росту распространенности АГ у женщин, и после достижения 50 лет АГ становится проблемой прежде всего для женщин, а не для мужчин [13, 18]. При наступлении климактерия, продолжающе­гося около 1/3 жизни женщины, частота АГ у женщин начинает существенно превышать частоту АГ у мужчин аналогичного воз­раста [32]. Установлено, что у женщин в климактерическом пе­риоде АГ встречается примерно в 2 раза чаще, чем в более мо­лодом возрасте [32, 41]. Кроме того, АГ у женщин, развившаяся в репродуктивный период, отягощается по мере угасания гор- монопродукции яичниками [32, 41]. Развитие устойчивого по­вышения АД в постменопаузе может в ряде случаев рассматри­ваться с позиции уже присутствовавшей до наступления кли­макса АГ, но имевшей латентное или "мягкое" течение [32]. Бо­лее того, и в постменопаузе АГ и(или) ИБС могут протекать ла­тентно и обнаруживаться лишь при проведении нагрузочных проб (в частности. ВЭМ-нагрузочной пробы) [32, 37, 48).

Сегодня ориентировочные нормальные значения АД для пе­риода бодрствования составляют < 130/85 мм рт. ст., в период сна < 120/70 мм рт. ст. со степенью снижения АД в ночные часы на 10-20%, причем диагностируют АГ, если систолическое АД > 140 мм рт. ст. и диастолическое АД > 90 мм рт. ст. при ус­ловии отсутствия приема антигипертензивных препаратов 118]. Тем не менее четко разграничить индивидуально нормальный и патологический уровень АД практически невозможно. Риск развития осложнений может повышаться при увеличении АД уже в пределах нормы (при так называемом высоком нормаль­ном АД), а АГ "мягкого" и скрытого течения имеют наибольший процент развития мозговых инсультов, инфарктов миокарда, внезапной смерти [18].

Проблема АГ принимает еше более драматичный характер, если учитывать, что по смертности от ИБС и инсультов (являю­щимися основными осложнениями АГ) Россия занимает одно из первых мест в Европе, причем у женщин в структуре общей смертности доля указанных осложнений АГ почти на 5% пре­вышает аналогичную у мужчин [18].

В климактерии, при ассоциировании у женщин АГ с ИБС и атеросклерозом либо у уже перенесших инфаркт миокарда или мозговой инсульт крайне высок риск развития опасных для жизни осложнений (> 30%) и даже летального исхода в ближай­шие 10 лет [18, 32, 48].

Все это происходит в условиях плохой осведомленности о возможном наличии у пациенток АГ, часто нерациональной ги­потензивной фармакотерапии, недостаточных приверженности пациенток к проводимому лечению и его эффективности [18]. Не следует забывать о порочных, хотя и присутствующих в ре­альной практике курсовой тактике лечения АГ и лечении, на­правленном исключительно на нормализацию АД [18]. Страте­гия же современного медикаментозного лечения АГ на всех эта­пах тесно связана с четкими целевыми установками на сниже­ние сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, опти­мизацию образа жизни (качества жизни), устранение влияния индивидуальных факторов риска, учет индивидуальных струк­турно-функциональных, нейрогуморальных и метаболических особенностей [18].

Особенности АГ у женщин в климактерии

Выявлено, что у женщин старших возрастных групп многие сердечно-сосудистые заболевания часто могут формироваться и прогрессировать на фоне климактерического синдрома, обу­словливающего его клинику [3, 4, 21, 22, 48]. Повышение АД у женщин, как правило, совпадающее с менопаузой, указывает на патогенетическую связь развития АГ с климаксом и сопутствую­щим ему снижением уровня эстрогенов [32, 41].

В рамках климактерия рост систолического и(или) диасто­лического АД. склонность к кризовому и осложненному тече­нию АГ, отсутствие снижения или незначительная тенденция к снижению выраженности АГ в ночное время, нестабильность эффективности "обычной" (негормональной) гипотензивной терапии [32] делают достаточно пессимистичным жизненный прогноз вне адекватной фармакотерапии, направленной и на нормализацию повышенного АД. и на профилактику повреж­дения органов-мишеней.

Нерегулярная и(или) неадекватная антигипертензивная тера­пия у женщин старших возрастных групп вызывает прогрессиро­вание АГ, индуцирует развитие и отягощает течение ИБС, атеро­склероза. а поражение органов-мишеней (сердце, сосуды, мозг, почки) может вести к сердечной недостаточности, инфарктам миокарда, инсультам и увеличению смертности [18, 32). Кроме того, при дефиците эстрогенов в организме женщины нарастают изменения липидного обмена в атерогенном направлении с ате­росклеротическим повреждением сосудистой стенки и развитием устойчивой (склеротической) АГ, резистентной к любой фарма­котерапии [32].

Прогрессии АГ (а также ИБС) в постменопаузе способству­ют индуцируемые эстрогенным дефицитом и метаболические, и неметаболические изменения, а именно: атерогенные повреж­дения эндотелия сосудов и снижение их эластичности, повыше­ние содержания эндотелина-1 и тромбоксана А₂, уменьшение синтеза NO и уровня простациклина, повышение активности ангиотензинпревращаюшего фермента и прессорного воздейст­вия ангиотензина II, нарушение толерантности к глюкозе и ин- сулинорезистентность, повышение уровня катехоламинов, рост проагрегационной и антифибринолитической активности и др. [3, 4, 21, 22, 32, 48]. Сложные взаимоотношения в организме в условиях дефицита протекторного фона эндогенных эстрогенов в постменопаузе [21, 22, 32, 48] обусловливают и многофактор­ность патогенеза АГ климактерического периода, и безусловную трудность ее патогенетически обоснованной фармакотерапии.

Дискоординация сосудистого тонуса вследствие изменения гормонального гомеостаза в пре- и постменопаузе может при­водить не только к АГ, но и к артериальной гипотонии, в част­ности по типу ортостатической [36]. Особенно негативно вазо­моторные проявления климакса, связанные с сосудистой дис­тонией и склонностью к лабильности АД, могут сказываться на развитии остро возникающих (угрожающих жизни) эпизодов ишемии мозга и сердца у женщин с АГ и, кроме того, повышают риск развития постуральной гипотонии в ходе гипотензивной фармакотерапии (лекарственная гиперчувствительность, лекар­ственная гиперреактивность, лекарственная идиосинкразия) [15]. В этих ситуациях при подборе оптимального лечения по­казано проведение ортостатических проб [15].

Высокая степень риска развития в климактерии на основе АГ опасных для жизни осложнений и связанные с ними утрата работоспособности и смертность определяют актуальность раз­работки рациональных подходов к ее фармакотерапии.

Терапия эстрогенами при АГ у женщин в климактерии

В условиях дефицита эстрогенов (естественная менопауза, искусственная менопауза, посткастрационный синдром) только заместительная терапия эстрогенами (ЗГТ) эффективно корри­гирует "неизбежную" симптоматику климактерия, улучшая ка­чество жизни и даже увеличивая ее продолжительность [3, 4, 21, 22, 35, 48].

Общепризнанным является положение об использовании для ЗГТ в постменопаузе лишь натуральных эстрогенов (17р-эс- традиол, эстрадиола валерат, конъюгированные эстрогены) или некоторых аналогов с эстрогеноподобной активностью, а у жен- шин с интактной маткой наряду с эстрогенами обязательно не­прерывное циклическое добавление в течение последних 10- 12-14 дней каждого месяца низких доз прогестагенов для уст­ранения неблагоприятного (проонкогенного, гиперпластиче­ского) действия эстрогенов на эндометрий [3, 4, 21, 22].

Данные многолетних исследований (эпидемиологических, а также клинических многоцентровых, рандомизированных) сви­детельствуют о том, что ЗГТ в постменопаузе оказывает отчет­ливое позитивное влияние на состояние миокарда, централь­ную, мозговую и внутрисердечную гемодинамику, снижает риск развития тяжелых форм ишемической и атеросклеротической природы сердечно-сосудистой патологии (инфарктов миокарда и мозговых инсультов на 30-50%) [3, 4, 8, 20-22, 24, 25, 28, 30, 47, 48].

Уменьшение сердечного выброса, сочетающееся с перифе­рической вазодилатацией, уменьшение пульсового индекса в центральных и периферических артериях обусловливает сниже­ние АД при АГ под влиянием эстрогенов [7, 29, 32]. В анализе отрицательного инотропного, вазодилатирующего, гипотензив­ного и антиоксидантного действия эстрогенов исследователи обсуждают присутствие активности, тождественной антагони­стам кальция [14, 20, 24, 27, 30, 39]. Снижение повышенного АД при АГ при использовании эстрогенов, кроме того, считается связанным и с антиадренергическим действием, в частности с 0- адреноблокирующим эффектом [14].

ЗГТ в постменопаузе ведет к уменьшению повышенного сис­толического АД и в покое, и при физической нагрузке [44], а сни­жение диастолического АД в ходе ЗГТ считается связанным пре­жде всего с прогестагенным компонентом [13]. Вместе с тем ряд авторов обсуждают способность самих прогестинов иницииро­вать при ЗГТ рост АД с увеличением сердечного выброса и арте­риального кровотока благодаря уменьшению защитного действия эстрогенов, повышать риск развития ИБС, а также негативное влияние ряда прогестинов (главным образом производных 19- нортсстестерона) и эстрогенов на сосудистый тонус, состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [6, 7, 38, 40].

ЗГТ умеренно снижает гипертрофию миокарда, улучшает основные показатели систолической и диастолической функ­ции левого желудочка, повышает биоэлектрическую стабиль­ность миокарда и снижает аритмогенность, позитивно изменяет ригидность и эластические свойства миокарда, улучшает сис­темный комплайенс сосудов [9, 20, 31,34, 38, 42]. Отмечено, что ЗГТ придает более "мягкое", безкризовое течение АГ у женщин в климактерии, значимо улучшает объективные показатели дея­тельности сердечно-сосудистой системы (по данным ЭКГ, ЭхоКГ, допплер-ЭхоКГ, АД-мониторирования, холтеровского ЭКГ-мониторирования), снижает потребность в лекарствах для сопутствующей гипотензивной, антиангинальной, противо- арит.мической и противоатеросклеротической терапии [9, 10].

Настоятельная необходимость раннего начала адекватной ЗГТ при перименопаузе или сразу же после овариэктомии дик­туется ее наибольшей эффективностью в отношении регрессии повышенного АД и улучшения прогноза сердечно-сосудистого риска [32, 36]. Вместе с тем следует признать, что при поздней постменопаузе и стойком органическом повреждении органов- мишеней вследствие атеросклероза, АГ, ИБС эффективность одной только ЗГТ весьма сомнительна.

Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему глав­ным образом объясняется с позиции их протекторного влияния на липидный профиль крови (снижение уровня общего холе­стерина, уменьшение содержания атерогенных липопротеидов низкой плотности, повышение уровня антиатерогенных липо­протеидов высокой плотности) и антиоксидантную активность [3, 4, 20-22, 24, 46, 48, 49]. Эстрогены стимулируют ангиогенез, снижают миоинтимальную гиперплазию, обладают эндоте- лийпротекторными свойствами, уменьшают артериальный им­педанс, разрушают коллаген и повышают эластичность сосуди­стой стенки [48-51]. Однако следует признать, что антиатеро- генное действие эстрогенов может умеренно нивелироваться при ЗГТ прогестагенами, а сами эстрогены индуцируют повы­шение уровня триглицеридов [3, 4, 6, 33].

Эстрогены могут оказывать сушественное протекторное действие на сердечно-сосудистую систему за счет прямого по­вышения образования сосудистой стенкой простациклина и NO или пролонгации периодов их существования с последующим проявлением антиатерогенных, вазопротекторных, гипотензив­ных, противоишемических, реологических и противотромботи- ческих свойств [3, 4, 8, 24, 27, 39]. Отмечено уменьшение уровня эндотелина-1 в ходе ЗГТ [26]. Кроме того, снижение АД при те­рапии эстрогенами может быть опосредовано их антиминерало- кортикоидной активностью, а также способностью уменьшать уровень ангиотензина II и ренина [32, 40, 45].

Эффективность ЗГТ при АГ в постменопаузе реализуется и за счет прямых сосудистых и гемодинамических эффектов эст­рогенов [3, 4, 7, 8, 24, 30, 51]. Обсуждается способность эстро­генов улучшать реологические свойства крови и препятствовать развитию тромбоэмболии вследствие умеренного фибриноли­тического действия, снижения уровня фибриногена, ингибиро­вания агрегации тромбоцитов и снижения прокоагуляционного потенциала крови с улучшением микроциркуляции [3, 4, 20, 26, 30, 46, 52], хотя с повышением дозы (несоблюдение рациональ­ных режимов дозирования) эстрогены способны оказывать мо­дулирующее влияние на гемостаз и инициировать тромбоз и тромбоэмболию [52]. Поэтому следует считать серьезным выяв­ляемое при использовании эстрогенов изменение (даже умень­шение!) уровня антитромбина Ill, контроль величины которого желателен в ходе ЗГТ [1, 4, 19, 26]. Прогестагенный компонент ЗГТ может вести к увеличению количества продуктов деграда­ции фибрина и фибриногена, истощению антитромбина 111 и даже формированию хронической формы синдрома диссемини­рованного внутрисосудистого свертывания уже к 3-му месяцу терапии [2]. В этом смысле у эстрогенов по сравнению с эстро- ген-гестагенной терапией есть несомненные преимущества, особенно для женщин после гистерэктомии [11].

Гипотензивная терапия и эстрогены

Гипотензивные препараты, назначаемые женщинам в пост­менопаузе, способны лишь снижать (с различной степенью эф­фективности) повышенное АД и в какой-то мере уменьшать па­тологическое влияние АГ на органы-мишени, но не устраняют проявления климакса и существенно не нормализуют качество жизни в постменопаузе, а эстрогены, возмещая гормональную функцию яичников, главным образом устраняют проявления климакса [21, 22]. Это предопределяет особую актуальность комбинированного применения ЗГТ и гипотензивных средств при фармакотерапии АГ при постменопаузе.

Многообразие подходов к антигипертензивной терапии у женщин в климактерии позволило выделить ряд наиболее эф­фективных и вместе с тем относительно безопасных групп ле­карственных препаратов (см. таблицу).

Препарат первого выбора для лечения АГ должен не только снижать АД, но и улучшать (или по крайней мере не ухудшать) течение климактерия, в этом плане очень важны метаболиче­ские эффекты антигипертензивных препаратов. Индивидуаль­ный выбор антигипертензивной терапии должен быть основан на данных суточного профиля АД (суточное мониторирование АД) и учета индивидуальных противопоказаний к назначению конкретных препаратов [15, 18]. Фармакотерапию АГ начинают с минимальных, но эффективных доз (особенно в случае ком­бинированной фармакотерапии) при гибкой тактике оценки эффективности и безопасности лечения с использованием, как правило, препаратов длительного действия (для достижения 24­часового эффекта при однократном приеме) [15, 18]. Использо­вание схемы ступенчатой терапии АГ, включающей в себя ди­намическую смену или комбинированное применение различ­ных антигипертензивных препаратов, должно быть обоснован­ным, опираясь в том числе и на особенности течения и прогноза климактерия, хотя дополнительное назначение эстрогенов мо­жет оптимизировать в постменопаузе эффективность практиче­ски любой терапии Приводятся оптимальные клинически зна­чимые комбинации гипотензивных препаратов, которые могут быть использованы и в лечении АГ климактерического периода у женщин: диуретик + p-адреноблокатор; диуретик + ингибитор АПФ (или антагонист ангиотензиновых AT-1-рецепторов); ан­тагонист кальция (дигидропиридины) + p-адреноблокатор; ан­тагонист кальция + ингибитор АПФ; оц-адреноблокатор + р-ад- реноблокатор [15, 18]. Данные фармакоэкономического анали­за, из которых наиболее информативен показатель стоимость- эффективность [15], позволяют врачу индивидуально подбирать оптимальную схему лечения, учитывая в том числе и финансо­вые возможности пациенток.

Наиболее изучена и подтверждена высокая эффективность при лечении АГ у женщин в климактерии ингибиторов АПФ, действие которых отличается стабильностью, нормализацией

циркадианного ритма АД [5. 17, 32, 43, 50]. Более того, комби­нированное использование эстрогенов и ингибиторов АПФ весьма желательно и характеризуется синергизмом действия на течение и прогноз АГ климактерического периода [16]. Эффек­тивность применения эстрогенов и многих других антигипер­тензивных препаратов также установлена, но уточняются ра­циональность и безопасность таких комбинаций, в частности анализируется результат метаболических изменений в ходе взаимодействия [10].

Важным моментом является подключение к плановой тера­пии АГ дезагрегантов (аспирин и т. д.) [15, 18], особенно при высоком риске ИБС, поражении органов-мишеней, сахарном диабете. Кроме того, дезагреганты сглаживают определенный тромботический риск эстрогенов. Для повышения эффективно­сти гипохолестеринемической и противоатеросклеротической терапии, особенно в случаях стойкой проатерогенной гиперли­пидемии и АГ, можно дополнительно использовать статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) и антиоксиданты (аскорби­новая кислота, а-токоферол, 0-каротин) [12, 18, 23]. Доказана высокая эффективность взаимодействия эстрогенов и статинов с целью оптимизации гиполипидемической терапии в постме­нопаузе [12].

АГ у женшин в климактерии требует постоянного лечения, а значимые критерии эффективности ангипертензивной тера­пии, отнюдь не замыкающиеся только на достижении и ста­бильном поддержании целевых значений АД, должны оцени­ваться не ранее чем через 6 мес непрерывного лечения. Если АГ удается контролировать в течение по крайней мере 1 года, то можно попытаться уменьшить дозы и число антигипертензив­ных препаратов при безусловном продолжении ЗГТ.

Следует учитывать, что гипотензивную терапию не назнача­ют при выявлении псевдогипертонии и часто встречаемой у женщин в рамках перименопаузы "гипертонии белого халата" [15, 18], хотя эстрогены вполне приемлемы и в данной ситуа­ции.

Немедикаментозные меры воздействия на АД являются ча­стью лечения АГ (предшествуют, предопределяют прогноз и тактику ведения пациенток и существенно дополняют терапию, повышая ее эффективность) [15, 18]. Следует пытаться устра­нять все корригируемые факторы риска, такие как курение, из­быточную массу тела, ограничить прием алкоголя, поваренной соли, животных жиров, увеличить физическую активность [18]. Отказ от курения не только уменьшает общий риск сердечно­сосудистой заболеваемости, но важен и тот факт, что курение, воздействуя на метаболизм эстрогенов, существенно ослабляет или извращает протекторное влияние ЗГТ на липидный про­филь крови.

При начальных проявлениях АГ в пре-, пери- и раннем пост­менопаузальном периодах с превалированием у пациенток пси­ховегетативной симптоматики может иметь определенную эф­фективность назначение фитоэстрогенов и противоклимакте- рических гомеопатических средств [21, 22].

Повышение АД и развитие АГ не являются неизбежным ре­зультатом старения [18], и наличие АГ у женшин в климактерии - не фатальный приговор, а прежде всего серьезное основание для активной выработки рациональной тактики лечения. Глав­ным критерием выбора фармакотерапии АГ у женшин в кли­мактерии является способность гипотензивного препарата (комбинации препаратов) не только эффективно снижать АД, но и уменьшать в постменопаузе сердечно-сосудистую заболе­ваемость и смертность при сохранении хорошего качества жиз­ни [15, 18, 21, 22, 46].

ЗГТ, в основе которой лежит прежде всего принцип возме­щения недостатка эстрогенов в условиях снижения или прекра­щения их выработки в организме женщин, стала не только од­ним из наиболее эффективных современных подходов к лече­нию климактерических расстройств, но и весьма перспектив­ным (но отнюдь не единственным) направлением в оптимиза­ции лечения и профилактики сердечно-сосудистой заболевае­мости, в частности АГ, в рамках климактерия у женщин. Нали­чие АГ в постменопаузе не является противопоказанием к мо­но- или комбинированной ЗГТ; более того, наряду с определен­ным снижением АД в ходе терапии эстрогенами улучшается об­щий прогноз АГ у женщин в период климактерия.

Сравнительная характеристика основных групп лекарственных препаратов для лечения АГ у женщин в климактерии

Примечание. Э - эстрогены; и-АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; 0-АБ - 0-адреноблокаторы; АК - антагонисты кальция; а-АБ - а-адреноблокаторы; а-АТ,-р - антагонисты ангиотензиновых рецепторов типа АТ,; АГ - ар­териальная гипертония; КЖ - качество жизни; ОХС - общий холестерин; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ТГ - триглицериды; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; ЖЭ - желудочковая экстрасис­толия; ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация; НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе; ГИ - гиперинсулинемия; 4 - снижение; Т - увеличение; 0 - без изменений.

Нельзя тем не менее не отметить и скептического отноше­ния к широкому использованию эстрогенов в постменопаузе, что объясняется существующим риском развития онкологиче­ских заболеваний, токсического повреждения печени, тромбо­эмболических осложнений [3, 4, 21, 22, 25, 47]. Нежелательные явления ЗГТ, как правило, ограничиваются у отдельных паци­енток менструальноподобными кровотечениями, напряжением молочных желез, увеличением массы тела, диспепсией, кожны­ми реакциями (19-22, 24]. Тем не менее терапия эстрогенами должна быть чрезвычайно индивидуализирована, назначаться только сертифицированными специалистами в области гинеко­логии-эндокринологии с учетом информированного согласия пациенток, при обязательном предварительном обследовании на предмет выявления противопоказаний (см. таблицу). Безус­ловен также принцип - прогнозируемая опасность ЗГТ не должна перевешивать ее ожидаемых достоинств [3, 4,21,22, 24].