Содержание лептина, С19-С21- стероидных гормонов и инсулина в крови у мужчин с нарушениями репродуктивной функции

По современным представлениям, основная функция лептина заключается в контроле за массой тела и сохранением баланса энергии в организме. Действуя через специфические гипоталамические рецепторы, лептин регулирует потребление пищи и расход энергии, т. е. энергетический гомеостаз [2, 6, 16].

В настоящее время продолжаются исследования по выяснению связи лептина с другими регуляторами энергетического гомеостаза в организме, в частности с инсулином и глюкокортикоидами. Получены доказательства участия глюкозы в обеспечении продукции лептина. В культуре адипоцитов секреция лептина во многом определяется доступностью и утилизацией глюкозы в присутствии различных концентраций инсулина, причем добавление ингибиторов транспорта глюкозы блокирует синтез лептина [13]. Дозы инсулина, превышающие его физиологические концентрации в крови в течение 4-8 ч увеличивают плазменную концентрацию лептина [11]. Приведенные данные указывают на тесную взаимосвязь метаболизма глюкозы с синтезом лептина адипоцитами, которая реализуется через активацию биосинтеза гексозамина [4]. Показано усиление экспрессии гена ОВ и продукции лептина при хронической инсулинемии в условиях in vitro и in vivo [9]. При гиперинсулине- мии в сочетании с инсулиновой резистентностью уровень лептина у мужчин с нормальным индексом массы тела (ИМТ) повышен [17]. В то же время, по данным ряда авторов, у женщин с синдромом поликистозных яичников, гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину содержание лептина не отличалось от такового у здоровых женщин [10, 12].

Глюкокортикоиды, как известно, обладают ади- погенным и контринсулярным эффектами на стадии глюконеогенеза и поглощения глюкозы тканями [15, 22]. Вместе с тем показано, что глюкокортикоиды принимают участие в регуляции синтеза и секреции лептина [14, 18]. Нельзя исключить, что и лептин в свою очередь оказывает влияние на стероидогенез в надпочечниках. В экспериментах in vitro обнаружено как стимулирующее [3], так и ингибирующее [7] влияние лептина на синтез надпочечниковых стероидов. Эти данные позволяют предполагать наличие тесной взаимосвязи между лептином и системой гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Целью настоящей работы явилось изучение характера распределения уровней лептина в зависимости от содержания инсулина и основных надпочечниковых гормонов - кортизола, кортикостерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата, а также их предшественников - 17-гидроксипрогестерона и прогестерона у мужчин разного возраста и с разной массой тела, страдающих репродуктивной патологией.

Материалы и методы

Обследовано 69 мужчин в возрасте 18-57 лет по поводу различных нарушений репродуктивной функции. Из них 52% пациентов предъявляли жалобы на эректильную дисфункцию, 45% - на бесплодие, 3% - на преждевременное семяизвержение. ИМТ у обследованных пациентов колебался от 20 до 40 кг/м².

Кровь для исследования брали натощак в утренние часы (8 ч 30 мин-9 ч).

Содержание кортизола, тестостерона и прогестерона определяли радиоиммунологическими методами с помощью стандартизованных реагентов ВОЗ [20]. ДГЭА, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС), кортикостерон и 17-гидроксипрогестерон определяли радиоиммунологическими методами с применением высокоспецифичных антисывороток [8].

Содержание лептина определяли иммунофер- ментным методом с помощью наборов DRG Diagnostics (GmBH, Германия); инсулин - методом ра- диоиммунологического анализа (РИА) с помощью набора ИБОХ (АМБ, Беларусь).

Пределы нормальных значений содержания гормонов для лиц данной возрастной группы и для использованных методов их определения таковы: кортизол 150-650 нмоль/л, тестостерон 13-33 нмоль/л, ДГЭА 15-65 нмоль/л, ДГЭАС - 800- 6000 нмоль/л, лептин 0,5-8 нг/мл, инсулин 3-25 мЕД/л, кортикостерон 9,2-60 нмоль/л; прогестерон 0,8-3,9 нмоль/л, 17-гидроксипрогестерон 1,9-11,7 нмоль/л.

Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистического пакета SPSS (SPSS Inc., США). Данные представлены в виде медианы, 25-75 процентилей, максимальных и минимальных значений. Связь между показателями оценивали с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Манна-Уитни.

Результаты и их обсуждение

У обследованных пациентов среднее содержание гормонов колебалось в пределах физиологических значений, имея отклонения от нормы у отдельных пациентов (табл. 1).

Содержание лептина положительно коррелировало с ИМТ (г = 0,28, р = 0,021), уровнем инсулина (г = 0,281, р = 0,02), отрицательно - с уровнем тестостерона (г = -0,34,= 0,004). Из надпочечниковых гормонов от уровня кортикостерона (г = 0,245, р = 0,045), ДГЭА (г = 0,32, р = 0,002) и

Таблица 2

Характеристика пациентов с высоким и нормальным уровнями лептина (медиана, 25-75 процентили)

ДГЭАС (г = 0,30, р = 0,010) имели прямую корреляционную связь с содержанием лептина.

У 24 из 69 обследованных пациентов содержание лептина превышало верхнюю границу нормы. В соответствии с этим был проведен анализ распределения гормональных показателей у пациентов с нормальным и с повышенным уровнем лептина (табл. 2).

Как показали полученные результаты, у пациентов с повышенным уровнем лептина регистрируется увеличение содержания надпочечниковых гормонов, статистически значимое для ДГЭА, ДГЭАС и кортикостерона. При этом у пациентов с повышенным и нормальным уровнями лептина различия по ИМТ и возрасту отсутствовали.

У 23 из 69 обследованных пациентов содержание кортизола было повышенным и выходило за пределы нормальных значений. Результаты сравнительного анализа показателей у пациентов с высокими и нормальными значениями кортизола представлены в табл. 3. У пациентов с высоким

Таблица 1

Характеристика обследованных пациентов

При ме ч а ние. Здесь и в табл. 2-5 в скобках - процен тили.

Таблица 3

Характеристика пациентов с высоким и нормальным уровнями кортизола (медиана, 25-75 процентили)

Таблица 4

Распределение уровней гормонов (медиана, 25-75 процентили) в зависимости от содержания кортикостерона

Таблица 5

Распределение уровней гормонов (медиана, 25-75 процентили) в зависимости от содержания инсулина

уровнем кортизола отмечено также повышение содержания других надпочечниковых стероидов - кортикостерона, ДГЭА и ДГЭАС. Содержание лептина у них было статистически значимо увеличено. Различия по ИМТ, возрасту пациентов, содержанию инсулина и тестостерона в обеих подгруппах отсутствовали.

Поскольку у всех обследованных (за исключением одного пациента) содержание кортикостерона находилось в нормальных пределах, был проведен сравнительный анализ распределения гормональных показателей в подгруппах с содержанием кортикостерона выше и ниже медианы группы в целом (22 нмоль/л). У пациентов с относительно низкими значениями уровней кортикостерона, ДГЭА и ДГЭАС содержание лептина было также ниже, чем в подгруппе с высокими уровнями этих гормонов, и наоборот (табл. 4).

Возрастные различия, а также различия по ИМТ, содержанию инсулина и тестостерона в подгруппах отсутствовали.

Таким образом, полученные нами результаты показали, что повышенное содержание кортикостероидов у пациентов с нарушениями репродуктивной функции ассоциировано с высоким уровнем лептина. Этот эффект не опосредован различиями по ИМТ, содержанию инсулина и андрогенов.

Биохимические механизмы взаимодействия лептина и кортикостероидов не нашли до настоящего времени удовлетворительного объяснения. Установлено, что лептин оказывает стимулирующее действие как на секрецию кортикотропин-ри- лизинг-гормона [5, 21], так и на активность ферментных систем стероидогенеза непосредственно на уровне надпочечников [3]. Получены также экспериментальные данные, свидетельствующие об обратной зависимости влияния кортикостероидов на уровень лептина. У адреналэктомированных крыс содержание лептина резко падает. Заместительная терапия кортикостероном восстанавливает уровень лептина почти до исходного уровня [19].

При анализе содержания лептина в зависимости от уровня инсулина обнаружено, что в подгруппе пациентов с уровнем инсулина, превышающим медиану, наблюдалось статистически значимое повышение содержания лептина и ИМТ и понижение содержания тестостерона. По концентрации надпочечниковых гормонов значимых различий между подгруппами не выявлено (табл. 5). Согласно результатам нашего ранее проведенного исследования, наиболее высокий уровень лептина наблюдается у пациентов с высоким ИМТ в комбинации с низким уровнем тестостерона [1].

Корреляционный анализ Спирмена показал, что для всей группы обследованных пациентов характерны прямая зависимость уровня инсулина от ИМТ (г = 0,48, р = 0,00004) и содержания лептина (г = 0,28, р = 0,02) и обратная зависимость от концентрации тестостерона (г = -0,35, р = 0,002).

Таким образом, полученные данные показали, что содержание лептина модулируется физиологическими колебаниями уровней надпочечниковых гормонов и инсулина. Однако если взаимосвязь лептина и надпочечниковых гормонов не зависит от ИМТ, то взаимосвязь с инсулином имеет комплексный характер с участием таких факторов, как ИМТ и содержание тестостерона.

Выводы

1. Повышенный уровень кортикостероидов у мужчин с нарушениями репродуктивной функции ассоциирован с высоким уровнем лептина. Этот эффект не опосредован различиями в ИМТ, содержании инсулина и андрогенов.
2. Содержание лептина у мужчин с нарушениями репродуктивной функции положительно коррелирует с уровнем инсулина. Положительная взаимосвязь содержания инсулина и лептина имеет комплексный характер и зависит от ИМТ и уровня андрогенов.