Опыт применения бигуанидов (метформина БМС) у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом старшей возрастной группы

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) является хроническим заболеванием, распространенность которого наиболее высока среди лиц пожилого и старческого возраста. Наряду с ИНСД у больных старшей возрастной группы отмечается целый комплекс инволюционных изменений, влияющих на течение и лечение диабета. Это необходимо учитывать при выборе сахарпонижающей терапии этой категории больных. Среди пероральных сахарпонижающих препаратов наибольшее распространение получили препараты сульфанилмочевины. Однако в последние годы все большее внимание отводится бигуанидам, в частности метформину, как эффективному и безопасному средству нормализации гликемии [1,2, 5].

Основной целью исследования являлась оценка безопасности и эффективности препарата метформин БМС у больных ИНСД старшей возрастной группы.

Следует отметить, что эффективность и безопасность этого препарата доказана в результате проведения проспективных мультицентровых исследований [3, 4]. В нашем исследовании на основании собственного опыта была проведена оценка возможности применения метформина БМС у больных ИНСД старше 60 лет.

Материалы и методы

Исследование проводили на базе отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского. В него было включено 20 больных ИНСД, в том числе 5 мужчин и 15 женщин, в возрасте 60—65 лет (средний возраст 62 ± 1,47 года). Длительность диабета составляла от 1 мес до 7 лет, у 1/3 больных диагноз поставлен в год наблюдения. В исследование включали больных с уровнем фракции А_1с гликированного гемоглобина менее 12% и индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² поверхности тела (в среднем 33,3 ±3,14 кг/м²). До начала исследования половина больных находились на монотерапии диетой, другая часть больных получали небольшие дозы сульфаниламидных сахарпонижающих препаратов (глибенкламида, гликлазида).

Больным, включенным в исследование, метформин БМС назначали в начальной дозе 500 или 1000 мг с постепенным увеличением дозы до эффективной. Среднесуточная доза метформина составила 1615 мг через 3 мес после начала лечения (при максимальной дозе 3000 мг).

Степень компенсации углеводного обмена больных оценивали по уровню гликированного гемоглобина и гликемии натощак. Уровень гликированного гемоглобина (фракция А_1с) определяли методом ионообменной хроматографии на микроколонках фирмы ’’Boehringer Mannheim". Нормальный уровень Hb Aj_C до 6,6%.

Базальный уровень иммунореактивного инсулина определяли с помощью набора "Белорис", уровень С-пептида — с помощью радиоиммунных наборов "Ria-mat" (Франция). Липидный спектр крови (общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности — ЛПВП, холестерин липопротеидов низкой плотности — ЛПНП, триглицериды) исследовали на анализаторе с помощью стандартных наборов фирмы "Boehringer Mannheim" (Германия). Динамику массы тела оценивали по ИМТ и коэффициенту отношения окружности талии к бедрам.

ЭКГ регистрировали с помощью 4-канального мингографа, скорость протяжки ленты 50 мм/с. Запись ЭКГ проводили в покое, в положении лежа, в 12 стандартных отведениях.

Результаты и их обсуждение

Из 20 больных ИНСД, которым был назначен метформин, 15 человек наблюдали до конца исследования, 4 выбыли из исследования из-за несоблюдения протокола (пропуск визитов к врачу), 1 больная отказалась от участия в исследовании из-за болей в животе и тошноты, возникающих после приема метформина (рис. 1).

У большинства больных отмечалась хорошая переносимость метформина. Диспепсические явления наблюдались в начале исследования у 20% больных. К концу наблюдения жалобы на боли в животе и тошноту сохранялись у 3% пациентов.

Через 3 мес лечения уровень НЬ А_1с у больных, включенных в исследование, снизился в среднем на 1%, причем имеется ряд отличий в темпах снижения этого показателя у больных, ранее находившихся на монотерапии диетой и принимавших препараты сульфанилмочевины (рис. 2). В первой группе отмечалось значительное снижение уровня Hb Aj_c через 1,5 мес, затем скорость снижения этого показателя замедлилась. Напротив, у больных, ранее получавших сахарпонижающие препараты (сульфаниламиды), через 1,5 мес после назначения метформина уровень НЬ А_1с существенно не изменился. Аналогичным образом менялись значения уровня гликемии натощак: тенденция к нормализации гликемии в утренние часы была выражена уже через 1,5 мес после назначения метформина у больных, находившихся ранее на монотерапии диетой. Нормализация углеводного обмена через 3 мес после назначения метформина отмечена у 7 (47%) больных.

Снижение массы тела наблюдалось у 9 (60%) больных, причем ИМТ в среднем уменьшился на единицу (рис. 3). Темпы снижения массы тела были одинаковы как у мужчин, так и у женщин. Что касается перераспределения жировой ткани, то у женщин отношение окружности талии к бедрам достоверно снизилось (р < 0,05), у мужчин

Рис. 1. Распространенность побочных эффектов на фоне приема метформина БМС.

а — первые дни приема; б — через 3 мес приема. / — тошнота; 2 — боли в животе; 3 — расстройство стула.

Рис. 2. Динамика уровня НЬ А_1с на фоне приема метформина БМС.

Здесь и на рис. 3: а — исходный уровень; б — через 1,5 мес; в — через 3 мес. I — все больные; 2 — больные, получавшие сахарпонижающие препараты.

также отмечалась тенденция к снижению этого показателя.

В липидном спектре крови отмечено снижение уровня общего холестерина (с 6,4 ± 1,98 до 4,2 ±1,16 ммоль/л) (р < 0,05) в основном за счет холестерина ЛПНП. Достоверных изменений уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП не выявлено.

Отмечена тенденция к снижению уровня иммунореактивного инсулина через 3 мес после назначения метформина, однако на грани достоверности различий (р = 0,05); у большинства больных также отмечалось снижение уровня С-пептида. Это косвенно указывает на снижение гиперинсулинемии, т. е. инсулинорезистентности.

Уровень лактата крови больных оставался стабильным на протяжении всего исследования, т. е. метформин БМС не провоцировал гиперлактатемию.

Достоверного увеличения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT) не отмечено. Уровень мочевины за время исследования также не изменился. Уровень креатинина крови хотя несколько и возрос по сравнению с исходным (87 ± 5 и 98 ± 4 мг% соответственно), однако ни у одного из больных не превысил нормы.

При анализе ЭКГ у всех больных регистрировалась синусовая нормокардия с диапазоном частоты синусового ритма 63—85 ударов в минуту (71 ± 7,9). У 6 больных исходно отмечались при-

Рис. 3. Динамика ИМТ у больных ИНСД на фоне приема метформина БМС.

/ — оба пола; 2 — женщины; 3 — мужчины. знаки гипертрофии левого предсердия. У 3 больных обнаружены предикторы ишемической болезни сердца (изменения сегмента ST). У 9 больных отмечены снижение амплитуды и сглаженность вершины зубцов Т в левых грудных отведениях И₅— Кб, из них у 7 зафиксирован синдром 7^ > Т . Через 3 мес после назначения метформина у 8 (53%) больных отмечалась положительная динамика ЭКГ, у остальных ЭКГ осталась без изменений. У всех больных сохранился регулярный синусовый ритм с диапазоном частоты 57— 85 ударов в минуту. У больных с изменениями сегмента ST по ишемическому типу произошла обратная эволюция — сегмент ST приблизился к изолинии. У 7 из 9 больных с исходно сниженной амплитудой зубцов Т в левой группе грудных отведений наблюдалась нормализация зубца Т. У 7 больных исчез синдром Т > 7^. Это свидетельствует о нормализации процессов реполяризации желудочков в результате уменьшения нагрузки на левое предсердие и левый желудочек, улучшении метаболических процессов в миокарде и коронарного кровообращения.

При выборе типа сахарпонижающей терапии пожилым больным ИНСД необходимо учитывать повышенный риск возникновения побочных эффектов назначаемых препаратов. В связи с этим назначение препаратов группы бигуанидов, в частности метформина, больным старшей возрастной группы обычо вызывает ряд опасений [6]. Это связано с тем, что, по мнению некоторых авторов, риск развития лактат-ацидоза повышается с возрастом. Однако единственной альтернативой терапии препаратами бигуанидов является назначение производных сульфанилмочевины, опасным осложнением терапии которыми является развитие гипогликемических реакций. В связи с этим априорный отказ от лечения бигуанидами кажется не совсем оправданным. В результате проведенного нами исследования показано, что в старшей возрастной группе лечение метформином БМС оказывает благоприятное действие не только на углеводный обмен, но и на липидный; снижается масса тела и, более того, улучшаются показатели сердечной деятельности. При этом не выявлено каких-либо признаков нарушения обмена лактата. Таким образом, при тщательном подборе больных старшего и пожилого возраста, исключающем известные противопоказания к назначению бигуанидов, лечение метформином БМС, с нашей точки зрения, является оправданным.

Выводы

1. В исследовании подтверждена эффективность метформина БМС в нормализации гликемии у больных ИНСД старшего и пожилого возраста: за 3 мес наблюдения уровень НЬ А_1с снизился в среднем на 1%, уровень гликемии натощак — на 1,5 ммоль/л.
2. Подтверждена безопасность применения метформина БМС у больных старшей возрастной группы (60—65 лет): не отмечено клинически значимых изменений уровня печеночных трансаминаз, мочевины, креатинина, лактата крови.
3. На фоне приема метформина отмечена низкая частота побочных эффектов, диспепсические явления наблюдались у 20% больных в основном в начале лечения.
4. Выявлено положительное влияние метформина БМС на сердечно-сосудистую систему за счет улучшения метаболических процессов в миокарде и коронарного кровообращения.