Комбинация заместительной гормональной терапии с препаратами естественных метаболитов (глицином и лимонтаром) в лечении менопаузального синдрома

Эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при различных климактерических расстройствах хорошо известна. Однако даже современная ЗГТ далека от совершенства из-за пролиферативного действия, оказываемого эстрогенами на эстроген-зависимые органы. Сочетание эстрогенов с прогестагенами не нивелирует в полной мере риск онкологических осложнений ЗГТ [7, 9]; этим и обусловлен повышенный интерес к симптоматической терапии менопаузальных нарушений [2, 6].

С нашей точки зрения, в этом аспекте заслуживают внимания препараты естественных метаболитов (ПЕМ) глицин и лимонтар, которые дают многосторонние эффекты.

Глицин, являясь ос 1-адреноблокатором, способствует ослаблению избыточного влияния адреналина на сосудистый тонус [4], повышение продукции которого играет значительную роль в патогенезе нейровегетативных климактерических нарушений. Кроме того, глицин за счет взаимодействия с глицинергическими рецепторами головного мозга активирует процессы торможения и дает седативный эффект [4|, что в сочетании с антистрессовым действием лимонной кислоты, входящей в состав лимонтара, может быть использовано при психоэмоциональных климактерических нарушениях.

ПЕМ также способствуют улучшению трофики тканей организма, которая значительно страдает в нижних отделах урогенитального тракта вследствие эстрогенного дефицита в постменопаузе. В частности, лимонная кислота участвует в регуляции обмена высших жирных кислот и углеводов как аллостерический эффектор соответствующих ферментов и посредством этого способствует нормализации обменных процессов в тканях. Янтарная кислота, также входящая в состав лимонтара, стимулирует биохимические и физиологические восстановительные процессы в тканях в условиях патологии и устраняет метаболический ацидоз. Глицин за счет свойств антиоксиданта способствует устранению тканевой гипоксии [5].

Развитие постменопаузального остеопороза, по данным последних исследований, сопровождается нарушением энергетического баланса клеток организма [1,3, 11]. Поскольку ПЕМ являются важнейшими компонентами цикла трикарбоновых кислот и играют роль энергетического субстрата для многих биосинтетических реакций, кажется целесообразным использовать глицин и лимонтар для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и с этой точки зрения.

Благодаря специфике фармакологического действия ПЕМ (глицин и лимонтар) могли бы стать альтернативой ЗГТ при лечении некоторых климактерических нарушений либо в комбинации с ЗГТ за счет дополнительного клинического эффекта позволили бы снизить терапевтическую дозу эстрогенов. Исследованию этой проблемы и посвящена наша работа.

Материалы и методы

ЗГТ на 6 мес была назначена 22 женщинам 45— 60 лет с клинической картиной климактерического синдрома, первичной остеопенией и отсутствием противопоказаний к назначению эстрогенов. 12 женщин в перименопаузе получали пероральную циклическую терапию: по 2 мг эстрадиола валерата в течение 11 дней, 2 мг эстрадиола валерата + ципротерона ацетат в течение 10 дней, затем перерыв 7 дней. 10 больных с длительностью постменопаузы 1—8 лет получали ЗГТ парентерально (4 мг эстрадиола валерата + 200 мг дегидроэпиандростерона энантата внутримышечно 1 раз в 40 дней).

У 11 из 22 больных (циклическую ЗГТ проводили у 6, парентеральную — у 5 больных) эстрогены комбинировали с ПЕМ: глицином (аминокислота гликокол, 400 мг/сут) и лимонтаром (лимонная кислота 400 мг/сут и янтарная кислота 100 мг/сут). Вначале на 2 нед назначали только глицин с лимонтаром (с целью оценки их самостоятельного эффекта при менопаузальных нарушениях), далее в течение 6 мес глицин и лимонтар сочетали с ЗГТ (для оценки эффективности комбинированной терапии метаболитов и эстрогенов).

Группы больных, получавших только ЗГТ и комбинацию ЗГТ и ПЕМ, были сопоставимы по численности (11 человек в каждой группе), статистически не различались по возрасту (55,5 ± 1,93 и 50,8 ± 1,63 года соответственно; р > 0,05) и длительности постменопаузы (4,01 ± 1,98 и 2,81 ± 1,95 года соответственно; р >0,05). В каждой группе соотношение больных, получавших циклическую и парентеральную ЗГТ, совпадало, следовательно, характер заместительной терапии в этих группах также не различался.

Клиническую эффективность терапии оценивали по динамике нейровегетативных, психоэмоциональных и урогенитальных менопаузальных симптомов, а также по динамике минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и биохимических параметров кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма.

Выраженность нейровегетативных, психоэмоциональных и урогенитальных нарушений исследовали до лечения и в динамике: через 2 нед после начала приема глицина и лимонтара и через 1, 3 и 6 мес после назначения ЗГТ. Интенсивность приливов оценивали по их среднему количеству в сутки, остальные симптомы — в баллах (табл. 1).

МПКТ исследовали методом двухэнергической рентгеновской абсорбциометрии на денситометрах DPX "Lunar" и DTX-200 "Osteometer". На денситометре DPX измеряли плотность поясничного отдела позвоночника (Li-L₄), проксимального отдела бедра с избирательной оценкой костной плотности в отдельных зонах (шейка бедра, область Варда и большой вертел) и всего скелета с определением средней плотности его отдельных сегментов (рук, ног, туловища и таза). На денситометре DTX-200 исследовали плотность дистального отдела предплечья. Количественно МПКТ выражали в виде Т-критерия (отношение фактической костной плотности данной больной к пиковой костной плотности здоровых женщин в возрасте 25—30 лет), рассчитываемого в процентах и выражаемого в стандартных отклонениях (SD). Нормальными считали значения Г-критерия от 1 до —1 SD включительно, остеопению диагностировали при значениях Т-критерия от —1,1 до —2,5 SD включительно, остеопороз — менее —2,5 SD.

Табл и ца 1

Критерии балльной оценки климактерических нарушений

Биохимические параметры исследовали на автоанализаторе “Hitachi" с помощью наборов фирмы "Boehringer Mannheim". В плазме крови натощак определяли уровни общего (норма 2,20—2,74 ммоль/л) и ионизированного (1,08—1,31 ммоль/л) кальция, неорганического фосфора (0,65—1,29 ммоль/л), общей щелочной фосфатазы (80—295 ммоль/л), а также в утренней порции мочи — экскрецию кальция по отношению к экскреции креатинина (0,2—0,8). Паратиреоидный гормон крови исследовали радиоиммунным методом наборами фирмы "Elisa" (норма 15—60 пмоль/л).

МПКТ и биохимические параметры определяли до лечения и через 6 мес терапии.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета Microsoft Statistica 5.0 с использованием методов вариационной статистики. Различия показателей считали статистически значимыми при критерии достоверности р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Нейровегетативные симптомы. До начала лечения выраженность всех нейровегетативных симптомов в сравниваемых группах практически совпадала (р > 0,05; табл. 2).

У больных, получавших только ЗГТ, проявления нейровегетативного синдрома достоверно уменьшились в течение 1 -го месяца лечения и через 3 мес были полностью купированы (см. табл. 2). Наиболее выраженный эффект ЗГТ наблюдался относительно интенсивности приливов, число которых уменьшилось уже после 1-го месяца терапии, а через 3 мес приливов не было ни у одной больной. Интенсивность головных болей и головокружений в этой группе снизилась после 3 мес лечения. Высота артериальной гипертензии за время наблюдения достоверно не изменилась, однако через 6 мес уменьшилась частота перепадов артериального давления (АД).

ПЕМ не оказали какого-либо влияния на течение нейровегетативного синдрома ни в качестве монотерапии в первые 2 нед лечения, ни в сочетании с ЗГТ: устранение признаков нейровегетативного синдрома наступило в те же сроки, что и у больных, получавших только ЗГТ (см. табл. 2). Аналогично глицин и лимонтар не повлияли на скорость купирования эстрогенными препаратами приливов, перепадов АД и головокружений. Однако к концу наблюдения на фоне комбинированной терапии частота перепадов АД в среднем снизилась в 3 раза (на фоне ЗГТ — в 1,8 раза), а головокружений — в 4 раза (на фоне ЗГТ — в 1,4 раза). Кроме того, головные боли уменьшились уже через 2 нед приема глицина и лимонтара, а через 3 и 6 мес после назначения ЗГТ их интенсивность была достоверно ниже по сравнению с таковой у женщин, принимавших только ЗГТ (/? < 0,05).

Таким образом, при нейровегетативных менопаузальных нарушениях ЗГТ дает отчетливый эффект, проявляющийся в течение 1-го месяца лечения. Глицин и лимонтар, не оказывая влияния на динамику нейровегетативного синдрома в целом,

Динамика нейровегетативных нарушений на фоне терапии

Примечание. Здесь и в табл. 3: звездочки — достоверность (р < 0,05) различий: одна — с выраженностью симптома до лечения; две — между выраженностью симптома в группах на соответствующем этапе исследования.

потенцируют действие эстрогенных препаратов относительно перепадов АД и головокружений, а также дают самостоятельный терапевтический эффект при головных болях.

Позитивное влияние ПЕМ на частоту колебаний АД, интенсивность головных болей и головокружений, очевидно, обусловлено 04-адренолитическими свойствами глицина |4]. Вероятно, определенную роль также играет улучшение микроциркуляции в сосудах головного мозга за счет антикоагуляционного действия лимонной кислоты. Отсутствие влияния глицина и лимонтара на частоту приливов можно объяснить тем, что они, вероятно, не воздействуют на тонус центральных норадренергических и допаминергических структур.

Психоэмоциональные нарушения. Выраженность астеноневротического синдрома и отдельных психоэмоциональных нарушений до начала терапии в обеих группах не различалась (р > 0,05; табл. 3).

На фоне приема ЗГТ ослабление астеноневротического синдрома наблюдалось в среднем через 3 мес терапии (см. табл. 3). В первую очередь у больных уменьшалась раздражительность (в течение 1 -го месяца лечения), далее (через 3 мес) — общая слаДинамика психоэмоциональных нарушений на фоне терапии

бость, лабильность настроения и нарушение сна. К концу периода наблюдения отмечалось улучшение памяти.

При комбинированной терапии выраженность астеноневротического синдрома и, в частности, отдельных психоэмоциональных симптомов (раздражительность, перепады настроения, нарушение сна) снижалась уже через 2 нед приема ПЕМ (см. табл. 3). После присоединения к глицину и лимонтару ЗГТ уменьшение общей слабости наступило на 2 мес раньше, чем на фоне только ЗГТ, и в первом случае выраженность данного симптома была значительно ниже (/? < 0,05). Кроме того, через 1 мес после назначения эстрогенов у больных, получавших комбинированную терапию, наблюдалось улучшение настроения, а через 3 мес — повысилось либидо, в то время как на фоне только ЗГТ существенной динамики этих симптомов не отмечено.

Таким образом, выявлен самостоятельный эффект комбинации глицина и лимонтара при астеноневротическом синдроме в целом и при отдельных психоэмоциональных симптомах — раздражительности, лабильности настроения, нарушении сна. Кроме того, при наличии у больных общей слабости препараты метаболитов ускоряют наступление клинического эффекта, а при снижении настроения и либидо расширяют спектр положительного влияния ЗГТ. Следовательно, при выраженных психоэмоциональных нарушениях, сопровождающих климактерический синдром, целесообразно комбинировать ЗГТ с глицином и лимонтаром, а если климактерический синдром представлен преимущественно астеноневротическими симптомами, эффективно назначение только глицина и лимонтара без ЗГТ.

Эффективность ПЕМ при психоэмоциональных климактерических нарушениях обусловлена, очевидно, сочетанным действием янтарной кислоты и глицина, дающего седативный эффект [4].

Урогенитальные нарушения. Урогенитальные симптомы отмечались у 5 женщин в каждой группе (1—2 балла) и в среднем были выражены умеренно (0,9 ± 0,28 и 0,9 ± 0,31 балла соответственно; р > 0,05).

У больных, получавших ЗГТ, урогенитальные нарушения уменьшились в среднем после 3-го месяца лечения (см. рисунок). Заметной динамики урогенитальных симптомов на фоне 2-недельного приема глицина и лимонтара не наблюдалось, однако достоверный эффект комбинированной терапии отмечен на 2 мес раньше, чем у больных, получавших только ЗГТ. Через 3 мес лечения проявления урогенитального синдрома были практически купированы в обеих группах (0,10 ± 0,10 балла).

Таким образом, глицин и лимонтар ускоряют наступление клинического эффекта ЗГТ при атрофических изменениях мочеполовой системы, обусловленных эстрогенной недостаточностью. Комбинация глицина, лимонной и янтарной кислот, очевидно, улучшает трофику тканей нижних отделов урогенитального тракта, что в сочетании с патогенетической терапией эстрогенами способствует быстрому купированию урогенитальных симптомов.

Остеопения. До начала терапии средние значения МПКТ позвоночника, шейки бедра, области Варда и предплечья в обеих группах соответствовали остеопении, а большого вертела, конечностей и скелета в целом — норме. МПКТ всех этих отделов в исследуемых группах практически не различалась (/? > 0,05; табл. 4). У больных, принимавших только

Динамика урогенитальных нарушений на фоне терапии.

а — ЗГТ; б — ЗГТ + глицин и лимонтар. / — до лечения; 2 — через 2 нед терапии глицином и лимонтаром; 3— через 1 мес ЗГТ; 4— через 3 мес ЗГТ; 5— через 6 мес ЗГТ. * — р < 0,05 по сравнению с выраженностью симптомов до лечения. По оси ординат — выраженность урогенитальных нарушений (в баллах). Средние значения МПКТ и биохимических показателей до лечения и через 6 мес терапии

100,00 ± 6,65       100,5 ± 3,50

Биохимические показатели

Примечание. * — р < 0,05.

ЗГТ, МПКТ туловища и таза в среднем была нормальной, а у женщин, получавших комбинированную терапию, в костях туловища отмечена остеопения, а в костях таза — остеопороз. Средние значения биохимических показателей костного метаболизма в исследуемых группах до лечения статистически не различались (р > 0,05) и были в пределах нормы (см. табл. 4).

Через 6 мес у женщин, получавших только ЗГТ, обнаружено достоверное повышение МПКТ предплечья, туловища и таза (см. табл. 4). В остальных отделах скелета плотность костной ткани статистически не изменилась (р > 0,05). Одновременно в этой группе наблюдалось снижение уровня неорганического фосфора плазмы, косвенно свидетельствующее об ослаблении костной резорбции [13]. Таким образом, при постменопаузальной остеопении ЗГТ оказывает выраженное позитивное воздействие на уровень МПКТ и костный метаболизм. Эффективность ЗГТ при постменопаузальной остеопении обусловлена нормализацией баланса между костной формацией и резорбцией и возвращением его к пременопаузальному уровню [8]. Этот эффект реализуется прежде всего за счет антирезорбтивного действия эстрогенов (эстрадиола валерат), ингибирующих активность остеокластов [12]. Кроме того, эффект ЗГТ отчасти связан с действием дегидроэпиандростерона энантата, уменьшающего, как все андрогены, потерю костной массы за счет снижения интенсивности костного ремоделирования [8].

Присоединение к ЗГТ глицина и лимонтара существенно отразилось лишь на состоянии МПКТ предплечья — препятствовало ее повышению, наблюдавшемуся на фоне ЗГТ (см. табл. 4). Кроме того, глицин и лимонтар в сочетании с ЗГТ оказали отрицательное влияние на динамику биохимических показателей: через 6 мес снизились уровни щелочной фосфатазы и общего кальция плазмы крови, а также увеличилась экскреция кальция с мочой (см. табл. 4).

Отсутствие положительного эффекта ПЕМ в отношении МПКТ связано скорее всего с действием лимонной кислоты, которая в костной ткани служит источником образования ацетили цитрилфосфатов [10]. По-видимому, повышение концентрации этих веществ в костном веществе приводит к ослаблению процесса костной формации, на что указывает снижение уровня щелочной фосфатазы в крови [14]. Гипокальциемический эффект комбинированной терапии обусловлен, вероятно, активным связыванием лимонной кислотой ионов кальция в плазме и выведением его через почки в виде цитрата, вследствие чего увеличивается экскреция кальция с мочой. Следовательно, если среди проявлений климактерического синдрома отмечаются остеопения или остеопороз, назначение в этом случае глицина и лимонтара нецелесообразно.

Переносимость терапии. Ни у одной женщины, получавшей циклическую ЗГТ, побочных реакций не отмечено. На фоне парентерального назначения эстрогенов в 5 (50%) случаях отмечалось чувство напряжения в молочных железах, в 1 (10%) — мажущие менструальноподобные выделения и в 1 (10%) — увеличение массы тела (на 3 кг в течение первых 2 мес терапии). У 3 (27%) больных, получавших ПЕМ, наблюдалась сонливость днем, которую можно объяснить гиперчувствительностью к седативному эффекту глицина; во всех случаях сонливость исчезала после снижения дозы препарата. В целом побочные реакции были выражены умеренно и не требовали прекращения терапии.

Таким образом, переносимость циклической ЗГТ и лимонтара можно считать хорошей, а парентеральной ЗГТ и глицина — удовлетворительной.

Выводы

1. ЗГТ эффективна при всех типах климактерических расстройств — нейровегетативных, психоэмоциональных, урогенитальных, а также при постменопаузальной остеопении. Циклическую терапию пациентки переносили лучше парентеральной, поскольку последняя в 50% случаев сопровождалась побочными реакциями — чувством напряжения в молочных железах, мажущими менструальноподобными выделениями или увеличением массы тела.
2. Сочетание ЗГТ с глицином и лимонтаром не оказывает влияния на динамику нейровегетативного синдрома в целом, однако облегчает купирование эстрогенными препаратами перепадов АД и головокружений. Кроме того, глицин и лимонтар дают самостоятельный терапевтический эффект при головных болях. Комбинация глицина с лимонтаром эффективна при астеноневротическом синдроме в целом и при отдельных психоэмоциональных симптомах — раздражительности, лабильности настроения, нарушении сна. Кроме того, при наличии у больных общей слабости и урогенитальных нарушений, обусловленных эстрогенной недостаточностью, глицин и лимонтар ускоряют наступление клинического эффекта ЗГТ, а при снижении настроения и либидо — расширяют спектр положительного влияния ЗГТ.
3. Отсутствовал положительный эффект комбинации глицина с лимонтаром в отношении МПКТ. Кроме того, присоединение этих препаратов к ЗГТ вызвало ослабление процесса костной формации, увеличение экскреции кальция с мочой и гипокальциемический эффект, что указывает на нецелесообразность назначения глицина и лимонтара при постменопаузальной остеопении или остеопорозе.