Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние сердца при инсулинзависимом сахарном диабете

Кардиальная патология, проявляющаяся у больных сахарным диабетом ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией, автономной нейропатией и кардиопатией (ВОЗ, 1987), остается одной из основных причин инвалидизации и смертности [1]. Понятие диабетической кардиомиопатии, или диабетической миокардиодистрофии (ДМД), было введено для определения специфического, обусловленного сахарным диабетом повреждения миокарда, не зависящего от других причин — гипертензии, ишемии, поражения клапанов сердца [10]. ДМД, возникающая чаще у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД), ведет к нарушению функций левого желудочка и развитию сердечной недостаточности. Поскольку раннее выявление и лечение ДМД является важным звеном профилактики возможной ИБС и сердечной недостаточности, а клинические проявления этой патологии сердца весьма скудны и неспецифичны, особенно на начальных стадиях развития, большую роль в диагностике играют инструментальные методы исследования, среди которых ведущим признана эхокардиография. Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы широко используют нагрузочные пробы, в частности велоэргометрию (ВЭМ) [1, 7]. Обратимость гемодинамических сдвигов при нормализации обменных процессов на ранних стадиях ДМД и развитие миодистрофического кардиосклероза и сердечной недостаточности при отсутствии коррекции метаболизма предопределяют необходимость возможно более раннего начала терапии ДМД. В литературе отсутствуют сообщения о применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у больных ИЗСД без артериальной гипертензии и сердечной недостаточности с целью улучшения показателей гемодинамики. Наше обращение к данному виду терапии вызвано особенностями механизма действия ИАПФ, позволяющими предположить патогенетическую оправданность их назначения при ДМД. Это утверждение опирается на понятие "бинарной” |2] функции ИАПФ, которые снижают синтез ангиотензина II и деградацию брадикинина (БК). В случае ДМД главным в механизме действия является замедление распада БК с последующими вазодилатацией, ингибированием агрегации тромбоцитов, снижением содержания Са²⁺ внутри клетки и, следовательно, уменьшением диастолической ригидности, наконец, метаболическими эффектами, связанными с повышением чувствительности к инсулину и лучшим усвоением глюкозы миокардом. Антиростовой эффект БК противодействует развитию гипертрофии миокарда |3, 8, 9]. Доказанное наличие в сердце эндогенной РААС [4], повышенная активность которой оказывает отрицательное влияние на метаболизм миокарда и провоцирует желудочковую аритмию при поражении сердечной мышцы, служит дополнительным доводом в пользу назначения ИАПФ при ДМД. Отмечается также повышение физической толерантности под воздействием ИАПФ [6]. ИАПФ не требуют изменения инсулинотерапии, благоприятно влияют на липидный спектр крови и повышенный тонус выносящей артериолы клубочков, уменьшая внутриклубочковое гидростатическое давление и скорость клубочковой фильтрации [5, 11].

Целью нашего исследования были изучение влияния ИАПФ капотена на гемодинамические показатели и разработка практических рекомендаций по его использованию в профилактике и лечении ДМД.

Материалы и методы

В группе из 20 больных (7 лиц мужского и 13 — женского пола) в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 15,30 ± 0,40 года), страдающих ИЗСД от 3 до 12 лет (в среднем 6,54 ± 0,73 года), имеющих эхокардиографические признаки ДМД, применен капотен по 12,5 мг 2 раза в сутки в течение 2 мес (группа К); 8 больных прошли по 3 двухмесячных курса лечения с интервалом 6 мес. Уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ А_1с) составил в среднем 11,61 ± 0,73%.

Группу сравнения составили 10 человек в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 15,00 ± 0,87 года), среди них 7 лиц женского и 3 — мужского пола, страдающих ИЗСД на протяжении от 2 до 15 лет (средняя продолжительность болезни 5,50 ± 0,89 года), которым не проводили лечение ИАПФ; средний уровень НЬ А_1с в этой группе составил 12,15 ± 0,67%. Все обследованные больные имели нормальные цифры АД. Клинических признаков сердечной недостаточности не зафиксировано. Специфические сосудистые осложнения (нефрои/или ретинопатия) выявлялись в группе Ку 13 (65%) пациентов, в группе сравнения — у 6 (60%). Все больные получали стандартное лечение в виде диеты, базис-бол юсной инсулинотерапии, метаболических препаратов.

Пациентам проводили эхокардиографическое исследование до лечения и после него по общепринятой методике. Определяли следующие показатели: конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объем левого желудочка по формуле L. Teischnolz и соавт. (1972); индексы КСО и КДО (ИКСО и ИКДО): отношение КСО (КДО) к площади поверхности тела (в мл/м²); ударный объем (УО); ударный индекс (УИ); минутный объем (МО); сердечный индекс (СИ); частоту сердечных сокращений (ЧСС); фракцию выброса (ФВ); фракцию укорочения (ФУ); скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (V_ct); среднюю скорость расслабления задней стенки левого желудочка (V_p); среднее АД (АД_ср); общее периферическое сопротивление (ОПС); массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по способу, предложенному Ю. Н. Беленковым (1975), и ее индекс (ИММЛЖ); индекс толщины задней стенки левого желудочка (ИТЗС). Индексы рассчитывали у показателей, на величину которых влияют рост и масса тела обследуемых.

В группе сравнения эхокардиографию проводили в те же сроки, т. е. с двухмесячным интервалом.

В группе К, помимо этого, исследовали толерантность к физической нагрузке до и после лечения и состояние гемодинамики методом эхокардиографии через 3 мес после отмены терапии. Определение толерантности к физической нагрузке проводили на велоэргометре ’’Ритм” (СССР) в положении испытуемого сидя, не ранее чем через 2 ч после еды со скоростью ножного педалирования 60 об/мин по общепринятой методике с непрерывно-ступенчато возрастающей нагрузкой, начиная с 25 Вт и до достижения субмаксимальной для данного возраста ЧСС. При определении толерантности к нагрузке (TH) использовали следующие показатели: хронотропный резерв сердца (ХРС); инотропный резерв сердца (ИРС); систолическое АД исходное и на высоте нагрузки (САД); объем выполненной работы (ОВР); пороговую мощность нагрузки (ПМ); двойное произведение исходное и при нагрузке (ДП); коэффициент расхода резервов миокарда (КРРМ); индекс энергетических затрат (ИЭЗ); показатель, отражающий в динамике структуру ДП и функциональных резервов сердца (ИРС/ХРС100%); TH: 1 — низкую, 2 — среднюю, 3 — высокую; восстановительный период (ВП). Цифровой материал обработан на компьютере IBM-486 при помощи Microsoft Excel 5.0 методом вариационной статистики. Достоверность изменений оценивали по парному /-критерию Стыодента при р < 0,05.

Следует отметить, что степень компенсации метаболических нарушений, которую оценивали по уровню гликемии в течение суток, глюкозурии и НЬ А|_С, оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения. Изменения дозы инсулина при лечении ИАПФ не потребовалось. Больные хорошо переносили лечение ИАПФ, побочных эффектов терапии указанными дозами не зафиксировано.

Результаты и их обсуждение

Изменения гемодинамических показателей под влиянием терапии капотеном отражены в табл. 1. По сравнению с группой, не получавшей ИАПФ, отмечено увеличение И КДО, V_p (что свидетельствует о снижении диастолической ригидности миокарда), УИ, СИ, ФВ, ФУ, V_cf (возрастает сократительная способность левого желудочка), ИММЛЖ и уменьшение ЧСС. В группе сравнения указанные параметры и через 2 мес остаются на уровне первого исследования. Так, ИКДО в группе К до и после лечения составил 51,47 ± 1,74 и 53,99 ± 1,88 мл/м², а в группе сравнения — 50,42 ± 1,09 и 51,86 ± 1,55 мл/м² соответственно; УИ в группе К — 34,22 ± 1,24 и 36,78 ± 1,22 мл/м², в группе сравнения — 34,28 ± ±1,24 и 35,01 ±1,17 мл/м². Через 3 мес после окончания двухмесячного курса терапии капотеном некоторые показатели возвращаются к исходному уровню до лечения. ИКДО снижается до 50,13 ± 2,14 мл/м², УИ — до 35,00 ± 1,38 мл/м².

Продолжают возрастать ФВ, ФУ, V_cf и V_p, достигая достоверных различий с исходным уровнем, a V_cf и V_p достоверно выше через 3 мес, чем сразу после лечения (1,61 ± 0,07 и 1,44 ± 0,05 с^-1; 11,80 ± 0,48 и 9,44 ± 0,35 см/с соответственно). ИММЛЖ, возрастая сразу после курса терапии, снижается через 3 мес: 58,28 ± 2,12 г/м² до лечения, 64,22 ± 2,90 г/м² сразу после лечения и 61,30 ± 3,70 г/м² через 3 мес после окончания курса терапии.

В табл. 2 приведены данные о том, как менялись показатели сразу после лечения и через 3 мес по сравнению с исходными данными. Подтверждаются сведения об улучшении при лечении капотеном показателей фазы диастолы у больных ИЗСД. ИКДО сразу после окончания курса терапии снижается только в 1 из 20 случаев, a V_p — в 2, однако через 3 мес изменения ИКДО принимают разнонаправленный характер, в то время как V_p продолжает увеличиваться или сохраняться на исходном уровне. Показатели фазы систолы (ФВ, ФУ и V_cf) сразу после лечения изменяются в разных направлениях, но через 3 мес только у 1 больного они были ниже исходных значений.

Представляют интерес изменения гемодинамики у больных, которым курс лечения капотеном проводили неоднократно. В табл. 3 приведены результаты двух курсов терапии (1-го и 3-го) на примере 3 больных (результаты 2-го курса занимают промежуточное положение). Больным в возрасте 15 и 16 лет лечение проводили с интервалом 6 мес,Таблица 1

Влияние капотена на показатели гемодинамики у больных ИЗСД

ИММЛЖ, г/м²

Группа обследованных

Примечание. Звездочки — достоверность различий: одна — с исходным уровнем группы сравнения; две — с показателями до лечения.

Таблица 2

Направления изменений гемодинамических параметров при ИЗСД под влиянием капотена

Период обследования

После 2 мес лечения                                 7      I 2163                    1      92996569544                                                              12 947

Через 3 мес после отмены терапии          2      810          84          8 14         -6            6      6      8      6      6      8      4      4126               6      8

Примечание. + увеличение показателя, — снижение показателя, = показатель не изменился.

Изменения показателей гемодинамики под влиянием трех курсов лечения капотеном

ИКДО, мл/м²:

длительность ИЗСД у больной X. составляла 7 лет, у больной Ч. — 5 лет, а у больной Я. — 3 года. У больной X. диагностированы диабетические нефрои ретинопатия, у больной Ч. — ретинопатия, а больная Я. не имела сосудистых осложнений. Из табл. 3 видно положительное влияние терапии на диастолические показатели. У всех больных ИКДО после лечения увеличился, а последующие курсы закрепили полученный эффект. V_p также возросла, причем через 3 мес после окончания курса она выше, чем сразу после него. Изменения ФВ носят разнонаправленный характер. ЧСС под влиянием капотена увеличивается, а У И возрастает или фактически не меняется (у больной X. курсы лечения капотеном привели к увеличению УИ; у больной Ч. в результате 1-го курса УИ повысился, а последующие почти не изменили его; у больной Я. все 3 курса не повлияли на УИ). ОПС снижается при лечении капотеном, и это снижение сохраняется через 3 мес, а третий курс еще больше увеличивает этот эффект. АД_ср несколько снижается или не меняется. Изменения ИММЛЖ не выявляют четкой их направленности: у больной X. лечение капотеном уменьшило ИММЛЖ с 67,50 до 63,53 г/м² при 1-м курсе и с 65,32 до 63,69 г/м² при 3-м; у больной Ч. 1-й курс привел к снижению ИММЛЖ с 56,58 до

• г/м², а 3-й — к его возрастанию с 44,25 до
• г/м², у больной Я. оба курса увеличили ИММЛЖ: 1 -й с 47,50 до 53,63 г/м², 3-й с 58,39 до 59,32 г/м². Вероятно, капотен, уменьшая нагрузку на миокард и нормализуя метаболизм в миокардиоцитах, способствует восстановлению процессов пластического обеспечения сердечной мышцы: при наличии ее гипертрофии — уменьшению массы миокарда, а при преобладании дистрофических процессов — ее увеличению. Три представленных случая отражают результаты проведения 3 повторных курсов лечения капотеном и у других 5 больных. Следует отметить, что из числа приведенных примеров именно у больной X. с самой большой длительностью ИЗСД, осложненного нефрои ретинопатией, с помощью капотена удалось добиться наиболее выраженных положительных сдвигов гемодинамических параметров.

Для уточнения влияния терапии капотеном на толерантность к физической нагрузке у 6 больных проведено велоэргометрическое обследование до и после лечения. Из табл. 4 следует, что капотен увеличивает TH: возрастает ОВР с 1017,50 ± 244,20 до 1850,00 ± 574,60 и ПМ с 380,00 ± 36,00 до 425,00 ± ± 60,00 кг-м/мин. Увеличиваются ХРС, ИРС, ДП_нагр, ЦП при снижении ДП_ИСХ, КРРМ, ИЭЗ, ВП. Данные изменения не достигают 5% уровня значимости, для достижения которого, вероятно, необходимо проведение аналогичных повторных курсов терапии.

Следует признать полезность терапии капотеном больных с ДМД, особенно проведение повторных курсов лечения. Это оправдано с точки зрения нормализации метаболических процессов в сердечной мышце, гемодинамической разгрузки пораженного органа и, наконец, возможного предотвращения развития миодистрофического кардиосклероза и сердечной недостаточности. Помимо этого, капотен не потребовал изменения суточной дозы вводимого инсулина и благоприятно влиял на обменИзменения показателей ВЭМ под влиянием капотена

Группа

обследованных

ПМ, кг • .м/мин

До лечения

(и = 13)              99,50 ± 5,75 100,00 ± 5,16 158,00 ± 3,00 115,00 ± 6,70 56,83 ± 7,29 15,00 ± 3,40 1017,50 ± 244,20 380,00 ± 36,00

После курса

капотена

(л = 13)              93,50 ± 4,49 100,00 ± 4,47 155,33 ± 2,40 125,00 ± 9,20 61,83 ± 4,45 25,00 ± 5,60 1850,00 ± 574,60 425,00 ± 60,00

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05

> 0,05(Продолжение)

Примечание./? достоверность различий между группами.липидов, увеличивая содержание липопротеидов высокой плотности и уменьшая содержание липопротеидов атерогенных классов. Повышение физической работоспособности — еще один довод за использование капотена у больных ИЗСД, где, помимо этого, капотен применяют в качестве нефропротектора. Вероятно, между нефрои кардиопротекторным эффектами капотена имеется связь — улучшение функции почек положительно сказывается на метаболизме сердечной мышцы, а улучшение показателей гемодинамики соответственно благоприятно влияет на работу почек. Это может быть целью специальных исследований.

Применение ИАПФ при ДМД является перспективным и патогенетически оправданным. Основная цель терапии — улучшение обменных процессов в миокарде и предотвращение сердечной недостаточности — является достижимой.

Выводы

1. Капотен является эффективным средством в терапии ДМД. Рекомендуется назначать капотен при начальных отклонениях показателей ИКДО, V_p от возрастной нормы.
2. Под влиянием капотена достоверно увеличиваются ИКДО, V_p, а также УИ, СИ, ФВ, ФУ, V_cf, что свидетельствует о снижении диастолической ригидности миокарда и повышении сократительной способности левого желудочка.
3. Использование капотена не требует изменения дозы инсулина и увеличивает толерантность к физической нагрузке.