Лечение гормоном роста при синдроме Тернера: анализ влияния терапии на конечный рост

Использование технологии рекомбинантных ДНК для производства человеческого гормона роста (ГР) дало возможность опробовать эффективность этого препарата при синдроме Тернера — заболевании, которое более чем в 95 % случаев проявляется низкорослостью [1, 2]. Ряд исследований, проведенных в США [3—5], странах Европы [6, 7] и в Японии [8], четко показал, что лечение ГР, применяемое как единственный метод терапии или в сочетании с анаболическими стероидами, может привести к кратковременному ускорению темпов роста при сравнительно незначительном прогрессировании костного возраста [9]. Несмотря на то что эти исследования в целом указывают на улучшение ожидаемого роста, продолжительность испытаний в большинстве работ не была достаточной для того, чтобы судить о таком важном показателе, как конечный рост.

Всеамериканское коллаборативное исследование эффективности лечения ГР при синдроме Тернера было начато в 1983 г., и в настоящее время завершается 9-й год его проведения. Предшествующие публикации подтвердили ростовой эффект терапии в течение 1-го года, первых 3 лет и первых 6 лет исследования [3—5]. Так как на текущий момент почти у половины больных лечение завершено, мы имеем возможность провести предварительный анализ влияния терапии на конечный рост.

Больные и методы

В исследование в 1983 г. было включено 70 девочек с подтвержденным при кариотипировании синдромом Тернера [3—5]. У 76 % больных был кариотип 45,X, у 15 % — мозаицизм, у 9 % — структурные изменения одной Х-хромосомы. Хронологический возраст в начале исследования варьировал от 4,7 до 12,4 года (в среднем 9,3 года), средний костный возраст составил 8 лет (при максимальном костном возрасте 11,2 года). У всех больных рост был не менее чем на 1SD ниже среднего показателя, принятого для здоровых девочек того же возраста, и скорость роста до начала лечения не превышала 6 см/год. Базальный или стимулированный уровень ГР в сыворотке не ниже 7 мкг/л определялся у всех пациентов.

Больные первоначально были разделены на 4 экспериментальные группы: 1-я — без лечения, 2-я — лечение только оксандролоном (0,125 мг/кг в сутки), 3-я — лечение только ГР (0,125 мг/кг 3 раза в неделю, что соответствует приблизительно 1 МЕ/кг в неделю), 4-я — комбинированная терапия ГР и оксандролоном. Спустя 1—2 года пациенты в 1, 2 и 4-й группах были переведены на комбинированное лечение ГР (1 МЕ/кг в неделю, 3 или 7 инъекций в неделю) и оксандролоном (0,0625 мг/кг/сут). Те больные, которые получали только ГР, были оставлены на прежней терапии.

Из 70 девочек 65 завершили первые 3 года исследования. Еще у 3 больных лечение было в последующем прекращено в связи с недостаточно четким соблюдением режима терапии. Таким образом, в настоящем сообщении представлены результаты анализа, касающиеся 62 больных, некоторые из них находились под наблюдением до 7 лет. В соответствии с протоколом заместительная терапия эстрогенами могла быть начата только у больных, которые находились под наблюдением не менее 3 лет и достигли 14 лет. Лечение ГР и оксандролоном прекращалось при снижении скорости роста до 2,5 см/год и достижении костного возраста 14 лет. Некоторые больные решали сами прекратить лечение в более ранние сроки, однако при этом, как правило, они были удовлетворены ростовым эффектом проведенной терапии.

Результаты

Как сообщалось ранее, скорость роста больных, получающих только ГР или ГР в сочетании с оксандролоном, была максимальной в течение 1-го года лечения, после чего постепенно снижалась [4, 5]. С 1-го по 6-й год терапии только ГР скорость роста составила соответственно 6,6, 5,4, 4,6, 5,2, 5,1 и 4,3 см/год. Ускорение темпов роста на 4-м и 5-м годах лечения связано с переходом на ежедневное введение препарата вместо 3 инъекций в неделю. За тот же 6-летний период у больных, которые находились на комбинированной терапии, скорость роста составила соответственно 10,0, 7,4, 6,1, 5,5, 4,4 и 3,9 см/год. Исходя из данных A. Lyon и соавт. [10], можно было бы ожидать, что девочки с синдромом Тернера приблизительно того же возраста выросли бы на 19 см. В нашем случае больные, получавшие только ГР, выросли на 31,2 см (разница 12,2 см), а те, кто находился на комбинированной терапии, на 37,3 см (разница 18,3 см). В течение того же 6-летнего периода лечения костный возраст у 8 больных, получавших только ГР, увеличился на 5,2±1,4 года, а у 11 пациентов, находившихся на комбинированном лечении — на 6,3±1,6 года.

На рис. 1 показаны графики роста для всех 62 пациентов, построение относительно ростовых кривых для здоровых девочек и больных с синдромом Тернера, по данным A. Lyon и соавт. [10]. На графиках также отмечен ожидаемый конечный рост, рассчитанный с учетом данных A. Lyon и соавт. [10] на момент начала исследования. Как видно, 14 (82 %) из 17 больных, получавших только ГР, уже превысили свой ожидаемый конечный рост. В группе, в которой с самого начала проводилась комбинированная терапия, рост у 14 (88%) из 16 пациентов превысил ожидаемые конечные показатели у взрослых. При оценке результатов всех получавших комбинированное лечение больных (1, 2 и 4-я группы) оказалось, что у 42 (93 %) из 45 девочек рост уже сравнялся с первоначально ожидаемым конечным ростом или превысил таковой.

К настоящему времени 30 из 62 больных прекратили лечение ГР (и оксандролоном) по причине того, что они уже достигли той стадии, когда лечение должно было быть прекращено, либо потому, что они сами решили завершить терапию. Средний рост у этих пациентов составляет 151,9 см, что на 8,1 см больше среднего ожидаемого конечного роста (143,8 см). Число больных в каждой из групп слишком мало для того, чтобы можно было провести сравнения между группами, однако во всех 4 группах (у 29 из 30 пациентов) рост уже превысил первоначальные расчетные показатели. На рис. 2 показаны текущие ростовые показатели у всех 62 больных, отложенные на графике относительно хронологического или костного возраста. Как видно, средний рост у больных старше 16 лет превышает 150 см. Даже у девочек в возрасте от 14 до 16 лет средний рост составляет 148 см. Анализ показывает, что лечение не только увеличивает конечный рост, но и способствует нормализации ростовых показателей в детском и подростковом возрасте.

4 81216 4 81216

а

4 81216

4 81216 Ч 81216

Г/4.

Г16

гл-

’//

///Jfs

///Г/

160rj3

140- ^J

720;

/00 3

aotri 111111___________________

4 81216 4 81216 4 81216 4 81216

4 81216 Ч 81216

V

Рис. I. Графики роста девочек с синдромом Тернера, находящихся на разных видах терапии.

а — лечение только ГР; б — лечение только оксандролоном и затем оксандролоном в сочетании с ГР; в — лечение оксандролоном в сочетании с ГР; г — без лечения (контроль) и затем лечение оксандролоном в сочетании с ГР. Показаны Ю, 50 и 90-я ростовые центили для здоровых девочек (сплошные линии) и для нелеченых больных с синдромом Тернера (пунктирные линии). Жирные линии кривые роста больных, участвовавших в испытании; горизонтальные линии — ожидаемый конечный рост, рассчитанный по данным A. Lyon и соавт. |Ю|. Точки — начало лечения; треугольники — прекращение лечения, конечный рост.

По оси ординат — рост (в см); по оси абсцисс — хронологический возраст (в годах).

Обсуждение

Результаты 1-го года [3], первых 3 лет [4] и первых 6 лет [5] Всеамериканского коллабора- тивного исследования эффективности ГР при синдроме Тернера были опубликованы ранее [3—5]. В этих сообщениях был отмечен значительный ростстимулирующий эффект от лечения ГР, применяемого как в качестве единственного терапевтического средства, так и в комбинации с оксандролоном. Несмотря на то что эффект был максимален в первые годы лечения, он сохранялся на протяжении по крайней мере 5—6 лет. По данным настоящего исследования, 6-летнее лечение только ГР дало чистую прибавку в росте 13 см, а у тех больных, которые получали ГР в сочетании с оксандролоном, прибавка составила 18 см. Принимая во внимание отмеченное умеренное ускорение костного возраста, не приходится ожидать, что конечный рост увеличится столь значительно, однако значение прибавки в росте в детском и подростковом возрастных периодах ни в коем случае не следует недооценивать. У многих больных результатом лечения явилось повышение роста до пределов возрастной нормы, что, естественно, сопровождалось положительным психосоциальным эффектом.

Исследования, проведенные в ряде стран, включая Японию [8], Нидерланды [7], Швецию [11] и Бельгию [6], подтверждают данные, представленные в настоящем сообщении. G. Massa и соавт. [12] недавно опубликовали результаты лечения ГР, вводимом ежедневно в дозе 1 МЕ/кг в неделю, что приблизительно соответствует схеме терапии, использованной в нашем исследовании. По их данным, у 33 девочек средняя скорость роста на 1-м году лечения возросла с 3,8 до 7,5 см/год. Важно подчеркнуть, что ускорение темпов роста было приблизительно одинаковым у больных с нормальным сывороточным уровнем ГР, отмечаемым в пробах со стимуляцией, и у больных, у которых максимальный уровень ГР в пробах был ниже 10 мкг/л. Эти данные являются еще одним свидетельством того, что лечение ГР у больных с синдромом Тернера не следует рассматривать как заместительную терапию (например, как у больных с недостаточностью ГР). ГР в данном случае представляет собой фармакологическое средство, позволяющее этим больным как можно в большей степени использовать свой генетический ростовой потенциал.

В связи с малочисленностью больных, у которых лечение было завершено, в предшествующих работах отсутствовала возможность напрямую оценить влияние терапии на конечный рост. Между тем в данном исследовании у 48 % девочек к

Рис. 2. Сопоставление текущего роста и хронологического возраста (а) и текущего роста и костного возраста (6) у больных с синдромом Тернера, получавших лечение в течение 4—7 лет. Значения представлены как средние ±SD, горизонтальные линии — средние данные для контрольной популяции, использованные A. Lyon и соавт. [10].

По оси ординат—рост (в см); по оси абсцисс — хронологический возраст (в годах, а), костный возраст (в годах, б).

настоящему моменту терапия была завершена, что позволило нам дать предварительную оценку ее влияния на конечный рост. Следует отметить, однако, что эти результаты могут не полностью отражать действительность, так как можно предположить, что у тех больных, у которых лечение было завершено, ростстимулирующий эффект был максимален. С другой стороны, расчетный конечный рост для этой группы больных составлял 143,8 см, что не отличалось от среднего расчетного показателя для всех 62 пациентов. Кроме того, вполне вероятно, что у некоторых наших пациенток рост может увеличиться еще на несколько сантиметров в течение последующих лет, так как у многих из них еще не были закрыты зоны роста.

Таким образом, на основании имеющихся к настоящему времени данных представляется вполне логичным вывод о том, что лечение ГР, применяемым как в качестве единственного терапевтического средства, так и в комбинации с оксандролоном, приводит к ускорению темпов роста в течение первых 5—6 лет терапии и увеличению конечного роста. Вне сомнения, конечный рост не менее 150 см является вполне реальной целью ростстимулирующей терапии у больных с синдромом Тернера. К положительным эффектам такой терапии следует также отнести нормализацию темпов физического развития в периоде детства и возможность начать заместительное лечение эстрогенами в более физиологичные сроки.