Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Терапия рекомбинатным человеческим инсулиноподобным ростовым фактором I у детей с недостаточностью рецепторов к гормону роста (синдром Ларона)

https://doi.org/10.14341/probl11815

Полный текст:

Аннотация

Двадцать семь больных (14 — женского пола, 13 — мужского пола; 3 — достигшие пубертата) с недостаточностью рецептора к гормону роста (синдром Ларона) получали лечение рекомбинантным инсулиноподобным ростовым фактором 1 (ИРФ-1) в дозе 40—120 мкг на 1 кг массы тела 2 раза в день в течение 12 мес. SDS для роста в начале лечения находился в интервале от —9,1 до —3,2 (возраст 3,7—22,9 года). До лечения у большинства больных отмечалась повышенная базальная концентрация в сыворотке гормона роста (2,4—208 мЕД/л) и низкая сывороточная концентрация ИРФ-1 (<20—69 мкг/л), ИРФ-2 (69— 295 мкг/л) и ИРФ-связывающего протеина-3 (0,16— 1,59 мг/л). У всех, кроме двух самых старших больных, темпы роста увеличились более чем на 2 см/год по сравнению с таковыми до проведения лечения. Асимптоматическая гипогликемия (уровень глюкозы крови <3,0 ммоль/л) была зарегистрирована у 10 больных в 0,7 % измерений. У 4 больных отмечалась симптоматическая гипогликемия. У большинства больных после инъекций отмечалось транзиторное снижение уровня калия в сыворотке крови.

Ключевые слова


Для цитирования:


Уилтон G., Группа фирмы «Каби Фармация» по лечению инсулиноподобным ростовым фактором I при синдромах И. Терапия рекомбинатным человеческим инсулиноподобным ростовым фактором I у детей с недостаточностью рецепторов к гормону роста (синдром Ларона). Проблемы Эндокринологии. 1994;40(2):78-82. https://doi.org/10.14341/probl11815

For citation:


Wilton P., therapy with insulin-like growth factor-I of patients with growth hormone insensitivity K. Therapy with recombinant human insulin-like growth factor I in children with growth hormone receptor insufficiency (Larone’s syndrome). Problems of Endocrinology. 1994;40(2):78-82. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11815

Низкорослосто, медленный рост, мелкие черты лица и микрогнатия, вдавление переносицы, выпуклость лобных дуг, ожирение, высокий голос и гипогликемия являются обычными симптомами недостаточности рецепторов к гормону роста (НРГР) в раннем детстве. Дети с НРГР резистентны к лечению гормоном роста (ГР) и, будучи взрослыми, достигают роста лишь 110—130 см [1—3]. Биохимически НРГР характеризуется повышением сывороточной концентрации ГР, но низкой концентрацией в сыворотке инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-1)                              [4].

Синдром НРГР был впервые описан Z. Laron и соавт. [5], обнаружившими у 2 больных нарушенное связывание ГР с клетками печени в биоптатах, что предполагало наличие дефекта рецептора к ГР [6]. К настоящему времени описано несколько нарушений гена для данного рецептора [7—9].

Поскольку в настоящее время доступен ИРФ-1, в 1991 г. было начато клиническое испытание, цель которого заключается в увеличении скорости

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов в начале терапии

ИРФ-1

№ пациента

Пол

Возраст, годы

Рост, см

Рост SDS

Масса тела, кг

Массоростовой показа- тель, %

Скорость роста до лечения, см/год

1

ж.

3,7

74,8

—5,7

9,1

93

5,4

2

м.

4,4

68,0

-8,1

7,3

93

3

м.

4,7

81,0

-6,0

8,2

72

5,0

4

ж.

6,8

85,7

-6,0

11,0

88

3,9

5

ж.

7,0

101,6

—3,2

16,2

98

4,4

6

м.

7,0

102,0

—3.4

15,0

90

4,1

7

м.

8,1

74,5

—9,1

8,1

84

2,3

8

м.

8,3

88,9

—6,7

12,8

96

4,2

9

м.

8,9

90,2

-6,9

13,5

99

1,8

10

ж.

8,9

92,4

—6,3

11,6

82

2,5

И

ж.

9,3

103,6

—4,7

20,6

120

6,4

12

ж.

9,3

94,6

-6,2

16,8

114

4,8

13

м.

9,3

106,0

—4,5

27,0

152

5,9

14

м.

9,9

116,0

-3,3

32,4

155

5,1

15

ж.

11,0

86,0

—8,1

12,1

96

2,4

16

ж.

11,1

87,5

—7,9

12,8

99

3,5

17

ж.

11,9

105,5

—5,7

21,0

118

5,1

18

ж.

12,2

114,7

—4,8

29,2

140

4,8

19

ж.

12,3

100,5

-6,8

19,5

119

7,5

20

ж.

13,4

104,5

-8,0

21,8

125

0,3

21

м.

13,9

121,0

—4,7

33,8

148

5,3

22

ж.

14,3

110,0

-8,0

29,0

151

5,6

23

м.

14,5

108,7

—6,8

— .

24

м.

15,7

115,0

—7,6

31,0

150

5,4

25

Ж-

16,1

113,7

—7,8

21,0

102

5,2

26

м.

19,6

131,2

—6,7

28,0

103

1,3

27

м.

22,9

125,7

—7,8

29,0

117

1,7

Таблица 2

Биохимические характеристики пациентов в начале терапии

ИРФ-1

№ пациента

ГР, мЕД/л

ГРСП

ИРФ-1, мкг/л

ИРФ-П, мкг/л

ИРФСП-1, мкг/л

ИРФСП-3, мг/л

1

21

Отс.

<20

80

118

0,57

2

76

20

76

242

0,29

3

30

<20

139

165

0,69

4

208

23

85

192

0,34

5

34

Прис.

45

295

37

1,59

6

8,6*

»

21

227

147

1,14

7

30

Отс.

<20

70

222

0,16

8

43

20

88

262

0,41

9

87

»

20

150

135

0,35

10

37

<20

86

129

0,58

11

64

Прис.

<20

192

89

0,77

12

83

Отс.

<20

112

129

0,50

13

5,0*

22

176

121

0,81

14

28

24

197

99

0,92

15

17

20

69

103

0,15

16

11

Прис.

21

92

0,43

17

14

Отс.

22

153

156

0,67

18

9,6*

Прис.

32

217

47

1,10

19

17

Отс.

177

44

20

2,6*

Прис.

23

186

150

0,83

21

6.7*

»

<20

213

99

0,87

22

100

Отс.

34

155

74

0,80

23

2,4*

»

69

180

48

0,89

24

2,6*

27

160

72

0,75

25

26

Прис.

25

154

70

1,02

26

16

»

20

220

128

1,10

27

9,2*

29

158

115

0,54

Примечание. Звездочка — максимальная концентрация ГР при провокационном тесте до начала лечения была >75 мЕД/л. Отс. — отсутствует. Прис. — присутствует.

роста у детей с НРГР. В настоящем сообщении представлены результаты, полученные у 27 больных за первые 12 мес испытания.

Больные и методы

Двадцать семь больных в возрасте от 3,7 до 22,9 года (14 — женского пола, 13 — мужского; 3 — достигшие пубертата) с НРГР из 18 центров, расположенных в 9 странах, получали лечение ИРФ-1 (Igef). Антропометрические данные представлены в табл. 1, а биохимические данные — в табл. 2. Пациенты № 7 и 10, № 9 и 16 являются сибсами. Концентрация ГР, как спонтанная, так и во время проведения различных провокационных тестов, измерялась в местных центрах до начала клинических испытаний. Значения, полученные при проведении провокационных тестов, колебались от 44 до 460 мЕД/л (составляя в среднем 145 мЕД/л).

Базальный уровень ИРФ-1 до и через 4 дня после начала терапии рекомбинантным ГР (гено- тропин; 0,1 ME на 1 кг массы тела) у всех больных был ниже 0,1 центиля для данного возраста и пола. У пациента № 26 отмечалось незначительное повышение уровня ИРФ-1 после генерационного теста, но у этого пациента также отмечались Т-клеточный дефект и атипичная энтеропатия. Содержание ИРФ-П и ИРФ-связывающего про- теина-3 (ИРФСП-3) у всех больных было ниже 5-й центили для данного возраста и пола.

Двенадцать больных получали подкожные инъекции рекомбинантного ИРФ-1 в начальной дозе 40 мкг на 1 кг массы тела 2 раза в день. Через 3—4 мес у 6 больных эту дозу повысили до 120 мкг/кг 2 раза в день. У 1 пациента доза была увеличена с 40 до 60 мкг/кг 2 раза в день через 3 мес и до 120 мкг/кг 2 раза в день через 6 мес. У остальных 5 больных сохранялась начальная доза 40 мкг/кг 2 раза в день. 15 пациентам ИРФ-1 был назначен в начальной дозе 40 мкг/кг 2 раза в день в течение 2 дней, затем в дозе 80 мкг/кг 2 раза в день в течение 2 дней, а затем — 120 мкг/кг 2 раза в день.

Лабораторные исследования

Пробы крови анализировали на содержание ГР, ИРФ-1, ИРФ-П, ИРФСП-1 и ИРФСП-3 перед началом лечения и несколько раз во время терапии. Определение концентрации ГР проводилось с использованием методики твердофазного иммуноферментного анализа (ТФ ИФА) в отделе исследований и разработок («Каби Фармация» — Пептидные гормоны, Стокгольм, Швеция). Минимальная ощутимая концентрация составляла 0,4 мЕД/л. При содержании 1,1 мЕД/л интра-, интерисследовательские коэффициенты вариации составляли 4,8 и 28 % соответственно, при содержании 8,7 мЕД/л соответствующие коэффициенты вариации соответствовали 4 и 13 %.

Содержание ИРФ-1 анализировалось посредством радиоиммунологического анализа (РИА) в той же лаборатории. Использованный метод был незначительно модифицирован по сравнению с таковым Р. Bang и соавт. [10]. Минимальная определяемая концентрация составляла 20 нг/мл. При концентрации 187 нг/мл интра-, интерисследовательские коэффициенты вариации составляли 3,1 и 11 % соответственно.

Определение содержания ИРФ-П и ИРФСП-3 проводили посредством специфических радио- иммунологических исследований в лаборатории проф. М. Ranke и д-ра W. Blum в университетской детской больнице Тюбингена (Германия), как описано выше [11, 12]. Минимальные определяемые концентрации составляли 19 и 4— 5 нг/мл соответственно. Интраисследовательские коэффициенты вариации соответствовали 3,6 и

  • %, а междуисследовательские коэффициенты вариации — 12,2 и 7,3 % соответственно.

Содержание ИРФСП-1 анализировалось специфическим РИА с использованием поликлональных антител, полученных от кроликов при введении им 35 кД ИРФСП, изолированного из амниотической жидкости человека. Этот анализ осуществлялся в лаборатории проф. Hall в больнице Каролинска (Стокгольм, Швеция). Минимальная определяемая концентрация ИРФСП-1 составляла 3 нг/мл. При концентрации 187 нг/мл интра-, интерисследовательские коэффициенты вариации составляли 3 и 10 % соответственно.

Анализ ГР-связывающего протеина (ГРСП) проводился посредством жидкостной хроматографии высокого давления д-ром М. Postel-Vinay в больнице детских болезней (Hospital des Enfants Malades) Парижа (Франция) [13].

Концентрация глюкозы в крови измерялась с помощью глюкометра («Reflolux, Boehringer», Германия) перед каждой инъекцией и ежечасно на протяжении 5 ч после каждой инъекции в течение первых 5—10 дней проводимого лечения. На протяжении остального периода лечения частые измерения содержания глюкозы в крови осуществлялись на дому. Содержание калия в сыворотке крови определяли до инъекции и через 2, 4 и 8 ч после инъекции каждой новой дозы ИРФ-1. В эти же дни также проводили запись ЭКГ.

Результаты

Линейный рост

Из 5 больных, получавших лечение в дозе 40 мкг/кг 2 раза в день в течение 6—12 мес, к концу периода терапии у 1 девочки появились первые признаки полового созревания. Скорость роста до и во время лечения показана на рис. 1. Средняя скорость роста составляла 3,9 см/год до лечения и 7,4 см/год во время лечения. У всех 5 больных скорость роста возросла по меньшей мере на 2,9 см/год.

У 6 больны^ доза ИРФ-1 была увеличена с 40 до 120 мкг/кг 2 раза в день через 3—4,5 мес вследствие недостаточной стимуляции роста (увеличение скорости роста <2 см/год). Двое из этих больных (№ 26 и 27) не прореагировали на повышенную дозу. Пациент № 27, который был самым старшим в исследовании (молодой человек 23 лет с признаками полового созревания в начале лечения), прибавил в росте всего на 0,5 см за 4,5 мес лечения в дозе 40 мкг/кг в 2 приема. За 4 мес лечения в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день увеличение роста составило 0,3 см; затем он был

Рис. 1. Скорость роста до (а) и во время 6—12-месячного лечения (б) ИРФ-1 (40 мкг/кг).

Здесь и на рис. 2 цифры у кривых — порядковый номер пациента. По вертикали — скорость роста (в см/год).

Рис. 2. Скорость роста у детей, получавших ИРФ-1 сначала в дозе 40 мкг/кг, затем — 120 мкг/кг не менее 5 мес.

исключен из исследования. Пациент № 26 был вторым по старшинству в данном исследовании и имел признаки энтеропатии. За время лечения, несмотря на открытость эпифизов, отмечалась очень слабая реакция со стороны роста. Однако у этого пациента улучшились аппетит и его общее самочувствие.

Скорость роста до и во время исследования у 3 больных, для которых имеются данные наблюдения в течение 5—6 мес, представлена на рис. 2. Также на рис. 2 представлены данные 1 ребенка (№ 16), у которого на протяжении 3 мес отмечался недостаточный рост при лечении в дозе 40 мкг/кг 2 раза в день, затем 60 мкг/кг 2 раза в день, но рост его начал увеличиваться при переходе на дозу 120 мкг/кг 2 раза в день. Рост этой девочки увеличился на 4,3 см за первые 6 мес терапии в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день. Также на рис. 2 представлены результаты лечения за период 6 мес на аналогичной дозе для другого пациента (№ 3), его рост увеличился на 5,5 см за 6 мес.

Дети с хорошими темпами роста после увеличения дозы не различались по возрасту, SDS (коэффициенту стандартного отклонения) для роста, скорости роста до лечения или по каким- либо биохимическим показателям по сравнению с 5 детьми, у которых наблюдались изменения роста при лечении в дозе 40 мкг/кг в 2 приема. Рост больных, изначально получавших дозу

Таблица 3

Рост пациентов, получавших ИРФ-1 (120 мкг/кг в 2 приема) с момента начала исследования до и во время терапии

№ пациента

Рост в начале терапии, см

Рост при последнем осмотре, см

Продолжительность терапии, мес

2

68,0

71,5

3

5

101,6

105,0

4

9

103,6

107,2

4

И

94,6

97,0

2

13

90,2

92,6

2

14

106,0

109,6

4*

20

121,0

124,7

3,5

21

110,0

113,8

4

22

108,7

112,9

3

24

113,7

116,0

3,5

* Без терапии в течение 0,75 мес.

120 мкг/кг 2 раза в день, в начале и после по меньшей мере 2 мес терапии представлен в табл. 3. Все эти пациенты, видимо, хорошо среагировали на проводимую терапию.

Лабораторные данные

Мы располагаем данными о почасовом измерении содержания глюкозы в крови у 16 обследуемых больных на протяжении 1-й недели терапии. Асимптоматическая гипогликемия (уровень глюкозы <3,0 ммоль/л) отмечалась у 10 из этих больных в 14 (0,74%) из 1338 исследований. Также несколько измерений содержания глюкозы указывало на наличие гипогликемии у больных, получавших минимальную дозу ИРФ-1. У 4 больных была симптоматическая гипогликемия; у 2 детей с самым низким ростом (№ 2 и 7) отмечались выраженные симптомы, вследствие чего они получили глюкагон. У одного из них на 4-й день лечения (80 мкг/кг) развились судороги. У этого пациента в анамнезе имелись указания на судороги, отмечаемые приблизительно через 1-месячные интервалы. У другого ребенка развилось полубессознательное состояние после вечерней инъекции (1,5 мес на лечении в дозе 120 мкг/кг в 2 приема). У двух других детей (№ 3 и 12) отмечались симптомы меньшей выраженности после первого введения дозы 40 и 80 мкг/кг соответственно.

В нескольких случаях отмечалось транзитор- ное снижение уровня калия: у 6 из 8 больных после инъекции 40 мкг/кг, у 4 из 5 больных — 80 мкг/кг, а у 7 из 7 больных — 120 мкг/кг. Максимальное снижение концентрации калия в крови составляло 1,8 ммоль/л. У 3 из 15 детей на ЭКГ отмечалось снижение зубца Т и/или снижение ST.

Стойких изменений в содержании ГР, ИРФ-1, ИРФСП-1 или ИРФСП-3 во время лечения не отмечалось. У большинства больных в период терапии содержание ИРФ-П снижалось.

Побочные эффекты

Отмечалось 7 случаев серьезных побочных эффектов. У 2 детей имела место глубокая симптоматическая гипогликемия (см. выше). У 1 ребенка были головокружение и тошнота в сочетании с понижением артериального давления до 75/40 мм рт. ст. через 45 мин после 1-й инъекции ИРФ-1 (в дозе 40 мкг/кг). Содержание глюкозы в крови оставалось в нормальных пределах, в то время как уровень калия снизился с 4,1 до

  • ммоль/л через 2 ч и повысился до прежних значений (4,1 ммоль/л) через 4 ч. На ЭКГ было зарегистрировано снижение зубца Т. Указанные симптомы исчезли через 3—4 ч. При обследовании через 14 дней мать девочки сообщила, что после каждой инъекции у ребенка развивалась усталость. Было обнаружено, что через 1,5 ч после инъекции содержание калия в сыворотке крови составляло 2,8 ммоль/л. Терапия ИРФ-1 в данном случае была прекращена.

У одного ребенка отмечалась сильная головная боль после 3 мес лечения в дозе 40 мкг/кг 2 раза в день и 1-го месяца — в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день. Через несколько дней после прекращения лечения головная боль прекратилась. Еще через

10 дней результаты компьютерно-томографического сканирования электроэнцефалографии и люмбальной пункции были нормальными, но при офтальмоскопии был обнаружен двусторонний отек диска зрительного нерва. У другого ребенка, получавшего в той же клинике терапию ИРФ-1, также отмечалась сильная головная боль, но тщательное обследование не смогло выявить причины этого явления. Однако лечение было прекращено на 14 дней.

У 1 ребенка через 10 дней ИРФ-1-терапии развился частичный периферический правосторонний парез лицевого нерва. Лечение было прекращено и через 12 дней парез ликвидировался. И наконец, у 1 ребенка развилась стафилококковая септицемия с целлюлитом в месте введения внутривенного катетера. Симптомы септицемии исчезли через 3 дня антибактериальной терапии.

Обсуждение

Ранее были опубликованы сообщения о метаболических эффектах инъекций ИРФ-1 у больных с НРГР [14, 15]. L-. Underwood и соавт. сообщили об усилении линейного роста при проведении 4-месячного курса лечения ИРФ-1 в дозе 120 мкг/кг 2 раза в день у мальчика с НРГР [16], a Z. Laron и соавт. недавно продемонстрировали положительное влияние лечения на линейный рост и жировой обмен у 5 мальчиков с НРГР [17].

В настоящем исследовании 27 больных получали лечение рекомбинантным ИРФ-1 в подкожных инъекциях по 2 раза в день в течение примерно 12 мес. У всех больных отмечалось наличие клинических и биохимических признаков НРГР. У большинства детей, получавших лечение не менее 6 мес, темпы роста заметно возросли по сравнению с таковыми в период до проведения лечения, за исключением двух самых старших больных. Один из них обладал всеми биохимическими характеристиками НРГР, но реагировал на генерационный тест. Клиническая картина у него также была сложной, с признаками иммунологических и кишечных нарушений. У другого пациента к началу терапии эпифизы были почти закрыты, но он чрезвычайно желал увеличить свой рост с имеющихся 126 см.

Начальная доза ИРФ-1 40 мкг на 1 кг массы тела в 2 приема была выбрана с тем, чтобы избежать проблем гипогликемии. Из 12 больных у 5 отмечался достаточный рост на этой дозе. Клинические и биохимические данные не могли использоваться для предсказания реакции на проводимое лечение, исключая двух самых старших больных, описанных выше. У большинства больных, не реагировавших на менее высокие дозы, отмечалась реакция на дозу 120 мкг/кг 2 раза в день, так же как у детей, которые получали эту дозу с начала лечения. Остается выяснить, могут ли различия в фармакокинетике объяснить разные реакции на терапию. Фармакокинетика ИРФ-1 у взрослых с НРГР уже изучалась (A. Grahnen, G. Mardh, неопубликованные данные). Когда средние значения из этих исследований были использованы в программе компьютерной имитации, лечебная доза 40 мкг на 1 кг массы тела 2 раза в день приводила к колебаниям концентрации ИРФ-1 в крови от 75 до 150 мг/л в течение дня. При использовании в имитации НРГР дозы 120 мкг/кг 2 раза в день концентрации ИРФ-1 варьировали от 200 до 450 мкг/л. Эти концентрации находятся в пределах таковых, отмечаемых у быстро растущих здоровых подростков [18, 19].

В первых сообщениях об инъекционном введении ИРФ-1 людям были указания на развитие в нескольких случаях гипогликемических реакций [20, 22]. Однако большинство больных получали ИРФ-1 внутривенно. Двое самых младших детей в настоящем исследовании были единственными пациентами с выраженными симптомами гипогликемии, и у них же отмечались самые низкие (0,16 и 0,29 мг/л) концентрации ИРФСП-3. Эти реакции зарегистрированы у обоих больных в те дни, когда отмечалось низкое потребление пищи.

Вероятно, снижение в сыворотке крови концентрации калия было инсулиноподобным эффектом, вызванным изменением электролитного баланса в клеточных мембранах. Ранее подобные явления обнаруживались после инъекций как инсулина, так и ИРФ-1 кошкам при доклинических исследованиях препарата. За исключением гипогликемической реакции, причиннозависимая связь других побочных эффектов неясна. Слабость и мышечная гипотония — симптомы, совместимые с гипокалиемией, но неизвестно, имеют ли отношение такие симптомы, как тошнота, головокружение, низкое артериальное давление и усталость, отмеченные у одного из больных, к транзиторному снижению уровня калия в сыворотке крови после инъекции ИРФ-1.

Продолжаются исследования этиологии поражения черепного нерва у 2 больных.

В завершение отметим, что это предварительное сообщение о продолжающемся клиническом испытании рекомбинантного человеческого ИРФ-1 у детей с НРГР показывает, что ИРФ-1 оказывает положительное влияние на линейный рост. По-видимому, гипогликемия не составляет проблемы, если прием пищи является достаточным.

Список литературы

1. Laron Z., Pertzelan A., Karp М. et al. // J. clin. Endocr.— 1971,—Vol. 64.— P. 1Q42—1046.

2. Golde D. U7., Bersch N., Kaplan S. A. et al. // New Engl. J. Med.— 1980,—Vol. 303.—P. 1156—1159.

3. Laron Z., Klinger B., Erster B., Silbergeld A. // Acta endocr. (Kbh.).— 1988,—Vol. 121,— P. 603—608.

4. Rosenbloom A. L., Aguirre J. G., Rosenfeld R. G., Fielder P. I. 11 New Engl. J. Med.— 1990,—Vol. 323.— P. 1367—1374.

5. Laron Z., Pertzelan A., Mannheimer S. // Isr. J. med. Sci.— 1966,— Vol. 2,— P. 152—155.

6. Eshet R., Laron Z., Pertzelan A. et al. // Ibid.— 1984.— Vol. 20,— P. 8—11.

7. Godowski P. J., Leung D. W'., Meacham L. R. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.— 1989,—Vol. 86.—P. 8083— 8087.

8. Amselem S., Duquesnoy P., Attree O. et al. // New Engl. J. Med.— 1989,—Vol. 321,—P. 989—995.

9. Meacham L. R., Murphy T. C., Klinger B. et al. // Proceedings of the 72-d Annual Meeting of the US Endocrine Society.— Atlanta, 1990.— Abstr. 1393.

10. Bang P., Eriksson U., Sara V. et al. // Acta endocr. (Kbh.).— 1991.-Vol. 124,—P. 620-629.

11. Blum W. F„ Ranke M. B„ Bierich J. R. 11 Ibid.— 1988.— Vol. 118.—P. 374-380.

12. Blum IF. F., Ranke M. B., Kietzmann K- et al. // J. clin. Endocr.— 1990,—Vol. 70,—P. 1292—1298.

13. Tar A., Hocquette J. F., Souberbielle J. C. et al. // Ibid.— Vol. 71.— P. 1202—1207.

14. Laron Z., Klinger B., Jensen L. T., Erster В. 11 Clin. Endocr.— 1991.—Vol. 35,—P. 145—150.

15. Walker J. L., Ginalsua-Malinowska M., Remer T. E. et al. // New Engl. J. Med.—1991.—Vol. 324,— P. 1483—1488.

16. Underwood L. E., Walker J. L., Pucilowska J. B. et al. // Acta paediat. scand.— 1992.— Suppl. 383.— P. 149.

17. Laron Z., Anin S., Klipper-Aurbach Y., Kliner B. // Lancet.— 1992,—Vol. 339,—P. 1258-1261.

18. Rosenfeld R. G., Wilson D. M.. Lee P. D. K., Hintz R. L. // J. Pediat.— 1986.— Vol. 109.- P. 428-433.

19. Merimee T. J., Russell B., Quinn S., Riley W. // J. clin. Endocr.— 1991,—Vol. 73.—P. 1031 — 1037.

20. Guler H. P., Zapf J., Froesch E. R. // New Engl. J. Med.—1987, —Vol. 317.—P. 137—140.

21. Laron Z., Klinger B., Erster B„ Anin S. // Lancet.—1988—Vol. 2.—P. 1170—1172.

22. Laron Z., Klinger B., Silbergeld A. et al. // Acta endocr. (Kbh.).— 1990,—Vol. 123,— P. 378—382.


Рецензия

Для цитирования:


Уилтон G., Группа фирмы «Каби Фармация» по лечению инсулиноподобным ростовым фактором I при синдромах И. Терапия рекомбинатным человеческим инсулиноподобным ростовым фактором I у детей с недостаточностью рецепторов к гормону роста (синдром Ларона). Проблемы Эндокринологии. 1994;40(2):78-82. https://doi.org/10.14341/probl11815

For citation:


Wilton P., therapy with insulin-like growth factor-I of patients with growth hormone insensitivity K. Therapy with recombinant human insulin-like growth factor I in children with growth hormone receptor insufficiency (Larone’s syndrome). Problems of Endocrinology. 1994;40(2):78-82. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11815

Просмотров: 128


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)