Состояние гипоталамо-гипофизарной системы у больных с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом

Несмотря на значительный интерес, проявляемый исследователями к многоузловому коллоидному эутиреоидному зобу, остаются неясными и спорными вопросы этиологии и некоторые моменты патогенеза этой формы тиреоидной патологии. Существует мнение, что основным патогенетическим механизмом возникновения как диффузного, так и узлового эутиреоидного зоба является стимуляция щитовидной железы тиреотропным гормоном (ТТГ) [17]. Однако имеющиеся данные об отсутствии повышенного уровня ТТГ при многоузловом эутиреоидном зобе [13, 18] свидетельствуют о возможности существования других механизмов регуляции роста ткани щитовидной железы. Так, имеются сообщения об автономном характере регуляции (независимом от ТТГ), возможно, местными факторами [7, 14, 15]. Было показано на культуре ткани щитовидной железы, что избыток йода в среде тормозит пролиферацию клеток, а повышенное содержание ТТГ не приводит к усилению роста. Это позволяет считать правомерной гипотезу о превалирующем влиянии низкой концентрации йода, а также его неравномерного распределения между активными и неактивными участками тиреоидной ткани на ростовую активность железы. Кроме того, В. Wester- mark и соавт. показали в своих работах, что ТТГ не обладает митогенной активностью [20]. Полученные результаты позволили авторам предположить, что основным зобогенным фактором в этих случаях является интратиреоидный дефицит йода [21], который обусловливает рост тиреоидной ткани.

Многие исследователи рассматривают многоузловой эутиреоидный зоб как вариант аутоиммунного заболевания, в пользу которого говорит обнаружение тиреоростстимулирующей активности у больных с данной патологией [5, 19]. Другие авторы отрицают эту концепцию и ставят под сомнение существование тиреоростстимулирующей активности, поскольку методы ее выделения не исключают загрязнения материала иными ростовыми факторами [8]. В последние годы усиленный интерес проявляется к таким ростовым факторам, как инсулиноподобный ростовой фактор-1 (ИРФ-1) и эпидермальный фактор роста, их роли в патогенезе узлообразования. Частое обнаружение как диффузного, так и многоузлового эутиреоидного зоба у больных с акромегалией [21] дает возможность предположить, что немаловажную роль в генезе многоузлового эутиреоидного зоба играют соматотропный гормон (СТГ) и ИРФ-1. В литературе отсутствуют сведения о состоянии секреции СТГ при многоузловом коллоидном эутиреоидном зобе.

Целью настоящего исследования являлась оценка функционального состояния гипоталамо-ги- пофизарно-тиреоидной системы при различных степенях многоузлового коллоидного эутиреоидного зоба.

Материалы и методы

Обследовано 80 женщин в возрасте от 18 до 65 лет с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом. Диагноз был поставлен на основании жалоб, объективных данных, ультразвукового исследования, результатов цитологического исследования и данных гормонального анализа. Степень увеличения щитовидной железы оценивали по классификации О. В. Николаева (1962).

С учетом степени увеличения щитовидной железы все пациенты были разделены на 3 группы. 1-ю группу составили 40 человек с многоузловым эутиреоидным зобом 11 степени, 2-ю группу — 30 человек с III степенью, 3-ю группу — 10 человек с IV степенью увеличения щитовидной железы.

С целью оценки функционального состояния гипоталамо- гипофизарной системы проведена стандартная проба с тиро- либерином (ТРГ) 10 больным с многоузловым эутиреоидным зобом II степени, 6 больным с III степенью и 6 больным с IV степенью увеличения щитовидной железы, 7 здоровым женщинам контрольной группы. В ходе пробы определяли уровень ТТГ и СТГ в периферической крови.

ТРГ вводили натощак, в 8 ч, внутривенно, по 500 мкг, кровь для исследования брали через 30, 60 и 120 мин. Пробы с ТРГ проводились в первую фазу менструального цикла (7—9-й день) у лиц репродуктивного возраста.

Критерием оценки теста с ТРГ явилось изменение содержания ТТГ и СТГ в крови в указанных выше интервалах времени, т. е. оценивали максимальный (Атах) подъем уровня исследуемых гормонов.

Содержание трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т<) и СТГ в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом, ТТГ — иммунометрическим методом с помощью наборов Амерляйт ТСГ-60. Нормальные показатели: Т₃ — 1,17— 2,18 нмоль/л, Т₄ — 62—141 нмоль/л, свободный Т, — 10—25 пмоль/л, ТТГ — 0,24—2,90 мкМЕ/мл, СТГ — 0—10 нг/мл.

Антитела к поверхностным антигенам аденогипофиза крысы в сыворотке крови определяли твердофазным имму- ноферментным методом. Первичную суспензию клеток аденогипофиза крысы, полученную по методу, описанному ранее [2], иммобилизовали на предварительно обработанные 0,01 % раствором лизина плоскодонные 96-луночные планшеты («Nunc») в количестве 30 000—40 000 клеток на лунку. Клетки фиксировали глутаровым альдегидом, нейтрализовали глицином и свободные места в лунках блокировали 2 % бычьим сывороточным альбумином. 0,1 мл тестируемой сыворотки.

Показатели тиреоидной функции у лиц с многоузловым эутиреоидным зобом II—IV степени (М±т)

Примечание. Достоверность различий р<0,05: а — в сравнении с данными контрольной группы; б — в сравнении с данными 1-й группы; в — в сравнении с данными 2-й группы; г — в сравнении с показателями 3-й группы.

разведенной 1:100 в фосфатном буфере, содержащем 0,5 М NaCl, вносили в лунку и далее проводили анализ обычным методом [1]. Развившуюся окраску измеряли на медицинском фотометре <Сапфир> при 492 нм. В каждом опыте в качестве внутреннего стандарта использовали контрольные позитивные и негативные сыворотки. Коэффициент вариации внутри одного опыта составлял 12,8%, между опытами 14,5%.

Результаты исследований обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия t по Стьюден- ту, коэффициента корреляции г. Результаты приведены в виде Mfczn.

Результаты и их обсуждение

При анализе уровня Тз, общего Т₄, свободного Т₄ и ТТГ в сыворотке крови было отмечено, что у всех обследуемых 1-й и 2-й групп все показатели находились в пределах нормы. У больных с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом IV степени (3-я группа) базальный уровень Тз, общего Т₄ и свободного Т₄ был достоверно выше, а базальный уровень ТТГ ниже, чем у пациентов 1, 2-й и контрольной групп (см. таблицу). Однако и у лиц 3-й группы показатели общего Т₄ и Тз не выходили за пределы нормы.

Из таблицы видно, что даже по базальному уровню ТТГ и свободного Т₄ прослеживается тенденция к гипертиреозу у больных с многоузловым зобом IV степени.

При проведении корреляционного анализа выявлена обратная зависимость уровня ТТГ от величины объема щитовидной железы (г=—0,75; р<0,05).

После внутривенного введения 500 мкг ТРГ пациентам с многоузловым эутиреоидным зобом и здоровым лицам наблюдалось повышение содержания ТТГ в крови с максимумом на 30-й минуте и далее постепенное понижение уровня гормона на 60-й и 120-й минутах (рис. 1).

В контрольной группе уровень ТТГ на 30-й минуте пробы составил 8,48±1,42 мкМЕ/мл, у пациентов с многоузловым эутиреоидным зобом II степени — 8,24±1,06 мкМЕ/мл, у лиц с III степенью увеличения щитовидной железы — 6,35± ±1,32 мкМЕ/мл, у пациентов с многоузловым эутиреоидным зобом IV степени —              0,24±

±0,002 мкМЕ/мл.

Таким образом, выявлена четкая тенденция к снижению резерва гипофизарного ТТГ у больных с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом с увеличением размеров щитовидной железы. Иными словами, клиническое впечатление об эутиреоидном состоянии обследованных больных представляется недостаточно обоснованным, особенно применительно к больным с многоузловым зобом IV степени, которых на основании пробы с ТРГ можно отнести к группе лиц со скрытым гипертиреозом.

Известно, что введение ТРГ увеличивает уровень СТГ при акромегалии [6, 11], депрессивных состояниях [12], почечной недостаточности [8], не влияя на его секрецию у здоровых людей [3, 10, 16]. По заключению терапевта у обследованных нами больных состояния, которые могли сопровождаться реакцией СТГ на стимуляцию ТРГ, отсутствовали.

При исследовании базального уровня СТГ у 22 больных с многоузловым эутиреоидным зобом содержание гормона в пределах нормы выявлено у 21 больной, у 1 больной уровень СТГ был повышен до 20 нг/мл. В результате теста с ТРГ было обнаружено 2 типа реакции СТГ: 1-й тип реакции (вернее, ее отсутствие) был выявлен у 12 (54 %) больных. При 2-м типе реакции СТГ после введения ТРГ наблюдалось повышение уровня СТГ (24,32± 10,0 нг/мл) к 30-й минуте с последующим снижением на 60-й и 120-й минутах (рис. 2). Данный тип реакции, характерный, в частности, для Лиц с усиленной продукцией СТГ, наблюдался у 27,3 % больных. При 3-м типе — направление реакции СТГ было противоположным с минимальными значениями (2,67± 1,13 нг/мл) на 60-й минуте, далее отмечалось некоторое повышение содержания СТГ.

• й тип реакции описывается нами не впервые. Аналогичная динамика уровня СТГ наблюдалась у лиц с диффузным нетоксическим зо-

Рис. 1. Реакция ТТГ в ответ на стимуляцию ТРГ у пациентов с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом II— IV степени.

К — контрольная группа, 1—3— группы больных.

Рис. 2. Типы реакции СТГ (/—3) на введение ТРГ у пациентов с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом.

1. У больных с многоузловым эутиреоидным зобом могут наблюдаться 3 типа реакции СТГ на стимуляцию ТРГ: у 54 % — нормальный ответ (1-й тип), у 27 % — гиперергический выброс СТГ (2-й тип) и у 19 % — парадоксальное снижение уровня СТГ (3-й тип). При наличии патологической реакции СТГ на стимуляцию ТРГ у 50 % этих пациентов выявлены антитела к клеткам гипофиза, что достоверно превышает их встречаемость при нормальной реакции. Эти данные могут указывать на гетерогенность ростстимулирующих влияний при многоузловом зобе.
2. В патогенезе многоузлового коллоидного эутиреоидного зоба, возможно, играет роль СТГ в качестве ростового гормона.

бом [4]. Мы считаем целесообразным привлечь внимание к существованию данной формы реакции, поскольку ее механизм в настоящее время не поддается рациональному объяснению. У пациентов с 3-м типом реакции базальный уровень СТГ был достоверно выше (9,72± ±2,17 нг/мл; р<0,05), чем у лиц с 1-м и 2-м типами реакции (1,47±0,45 и 2,26±1,62 нг/мл соответственно). При анализе базального уровня Тз, Т₄ и максимального (Атах) подъема уровня ТТГ на введение ТРГ у лиц с 1—3-м типом реакций СТГ достоверных различий не обнаружено.

Учитывая найденные нами изменения в реакции соматотрофов на введение ТРГ у значительного числа обследованных больных, мы попытались выяснить причину этого феномена, определяя присутствие аутоантител к гипофизарным клеткам в сыворотке крови лиц с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом. Антигеном для этих исследований служили первичные культуры клеток гипофиза крысы. Среди пациентов со 2-м и 3-м типами реакции СТГ антитела выявлены у 50 %, в то время как среди лиц с 1-м типом реакции СТГ — только у 1 (8 %) пациента (р<0,05). Полное объяснение данного феномена представляется весьма затруднительным, поскольку причина ответа СТГ на введение ТРГ до конца неясна. Однако на основании полученных данных можно говорить о вероятной заинтересованности гормона роста в качестве ростового фактора в патогенезе многоузлового коллоидного эутиреоидного зоба. Частое выявление антител к клеткам гипофиза у лиц со 2-м и 3-м типами реакций СТГ на стимуляцию ТРГ свидетельствует о том, что нарушения в состоянии соматотрофов имеют, возможно, аутоиммунный генез.

Выводы

У больных с многоузловым коллоидным эутиреоидным зобом прослеживается четкая тенденция к снижению резерва гипофизарного ТТГ по мере увеличения размеров щитовидной железы. Иными словами, клиническое впечатление об эутиреоидном статусе обследованных больных представляется недостаточно обоснованным, особенно применительно к лицам с многоузловым зобом IV степени, которых на основании пробы с ТРГ можно отнести к группе лиц со скрытым гипертиреозом.