Глюренорм при диабетической нефропатии: влияние на функциональное состояние почек и эндотелий сосудов

Глюренорм (гликвидон) является пероральным сахарпонижающим средством второго поколения из группы сульфонилмочевины. Этот препарат синтезирован и впервые применен в клинической практике для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета II типа) уже более 20 лет назад. В отличие от других препаратов глюренорм оказывает краткосрочное действие, что позволяет легко и быстро корригировать гипергликемию без опасения развития длительной гипогликемии [6]. Кроме того, глюренорм является единственным сахарпонижающим препаратом, который практически не выделяется почками [6] и, следовательно, должен быть безопасен при применении у больных с заболеваниями почек. Последнее свойство крайне важно для больных сахарным диабетом, поскольку у 40—45% из них развивается тяжелейшее осложнение — диабетическая нефропатия (ДН) [5].

Задачей нашей работы явилось изучение влияния глюренорма на функциональное состояние почек у больных сахарным диабетом II типа, имеющих различную степень выраженности ДН, а также исследование его воздействия на функцию эндотелия сосудов, поскольку именно сосуды микроциркуляторного русла являются основной мишенью при развитии поздних осложнений сахарного диабета.

Материалы и методы

Обследован 31 больной инсулиннезависимым сахарным диабетом в возрасте от 36 лет до 71 года с длительностью заболевания от I года до 35 лет. Из исследования были исключены больные, имеющие инфекцию мочевыводящих путей, мочекаменную болезнь или анамнестические указания на заболевание почек иного генеза (не связанного с диабетом).

Контрольной группой служили 8 здоровых добровольцев, у которых были исключены заболевания почек, артериальная гипертензия и наследственная отягощенность по сахарному диабету.

Из 31 больного, прошедшего полный курс обследования, 8 находились только на диетотерапии и служили группой сравнения, остальные 23 человека ранее получали медикаментозную терапию препаратами сульфонилмочевины группы гли- бенкламида (манинил), глипизида (минидиаб) или гликлазида (диабетон, предиан) и в целях исследования были переведены на монотерапию глюренормом (фирма "Boehringer Ingelheim", Австрия) в дозе от 30 мг (1 таблетка) до 120 мг (4 таблетки) в сутки в два приема.

Больные, получавшие лечение глюренормом, были разделены на 2 группы: 1-я группа (10 человек) — без лабораторных признаков поражения почек (отсутствие протеинурии, отечного синдрома, артериальной гипертензии), 2-я группа (13 человек) — с наличием ДН (выраженная протеинурия, артериальная гипертензия; у 6 больных — умеренная степень хронической почечной недостаточности — ХПН, креатинин сыворотки крови до 200 мкмоль/л). Сравнительная характеристика больных этих групп по основным клинико-лабораторным показателям представлена в табл. 1.

Функциональное состояние почек оценивали по следующим параметрам: скорости клубочковой фильтрации — СКФ (ее определяли методом клиренса эндогенного креатинина, рассчитанного за сутки; полученные результаты соотносили со стандартной поверхностью тела — 1,73 м²); экскреции альбумина с мочой за сутки — альбуминурии (исследовали методом радиоиммунологического анализа с применением наборов фирмы "Cone", Финляндия); экскреции белка с мочой за сутки (стандартный метод с использованием сульфосалициловой кислоты).

Функциональное состояние сосудистого эндотелия оценивали по концентрации в плазме крови вазоактивных факторов эндотелия — эндотелина-1 (ЭТ-1) и простациклина (ПГ1₂). Исследовали также синтез тромбоцитарного сосудосуживающего фактора — тромбоксана (ТХ) А₂. Содержание ПГ1₂ определяли по его стабильному метаболиту 6-кето-ПГБ|, а ТХА₂ — по стабильному метаболиту ТХВ₂. Все три фактора (ЭТ-1, б-кето-ПГр! и ТХВ₂) определяли методом радиоиммунологического анализа с применением наборов фирмы "Amer- sham" (Великобритания).

Качество компенсации углеводного обмена оценивали по величине гликированного гемоглобина (НЬ А|), определяемого хроматографическим методом с использованием микроколонок. В норме этот показатель составляет 8%. Все исследования проводили до лечения глюренормом, а также через 3 и 6 мес после назначения препарата.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных сахарным диабетом II типа, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 3 в скобках указаны группы обследованных, в сравнении с которыми установлены достоверные (р < 0,05) различия: 0 — больные, получавшие только диетотерапию, 1 — больные 1-й группы, 2 — 2-й группы, К — лица контрольной группы. ДН (-) и ДН (+) — соответственно отсутствие и наличие ДН. ИМТ — индекс массы тела.

Таблица 2

Влияние терапии глюренормом на функиональнос состояние почек больных сахарным диабетом II типа

Примечание. Здесь и в табл. 3 звездочка — достоверное (р < 0,05) отличие от исходных показателей. ХПН (-) и ХПН (+) — соответственно отсутствие и наличие ХПН.

Результаты и их обсуждение

1. Влияние глюренорма на качество метаболического контроля

Больные контрольной группы, получавшие только диетотерапию, до начала исследования находились в состоянии компенсации углеводного обмена (уровень НЬ А] в среднем составлял 8,5% при норме до 8%). Через 6 мес наблюдения эти * больные по-прежнему находились в состоянии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена (НЬ А| 8,8%), что не требовало назначения пероральных сахарпонижающих препаратов. У больных 1-й группы (ранее получавших пероральные сахарпонижающие препараты, не имевших поражения почек) исходное состояние метаболического контроля расценивалось как удовлетворительное (уровень НЬ А[ в среднем по группе составлял 9,8%). После замены терапии у этих больных на глюренорм и введения более строгого контроля диеты через 6 мес уровень НЬ Aj, отражающий степень метаболического контроля, снизился до 8,8%. У больных 2-й группы, имевших выраженное поражение клубочкового аппарата почек, перевод на терапию глюренормом сопровождался стабилизацией углеводного обмена и значимым снижением уровня НЬ А! — с 11 до 9,8% через 6 мес наблюдения (р < 0,05).

1. Влияние глюренорма на функциональное состояние почек

У больных контрольной группы, получающих диетотерапию, через 6 мес наблюдения отмеча

лось двукратное увеличение альбуминурии (с 48 ± 29 до 99 ± 33 мг/сут), недостоверное вследствие больших колебаний индивидуальных значений альбуминурии. СКФ в этой группе больных имела тенденцию к снижению (со 114 ±8 до 100 ± 7                     мл/мин/1,73         м²). У больных, по

лучающих глюренорм, отмечалась тенденция к снижению микроальбуминурии в 1-й группе и протеинурии во 2-й (табл. 2). СКФ в процессе лечения практически не изменялась, а у больных, имевших выраженное поражение почек, лечение глюренормом сопровождалось даже некоторым увеличением СКФ (см. таб. 2).

Отдельно проанализирована группа больных с начальными проявлениями ХПН вследствие прогрессирования ДН (6 человек). В этой группе также отмечалось увеличение СКФ и снижение протеинурии (см. табл. 2).

• Влияние глюренорма на вазоактивные факторы эндотелия

В процессе лечения глюренормом была оценена динамика концентрации в крови сосудосуживающих факторов — ТХА₂ и ЭТ-1 и сосудорасширяющего фактора — ПГ1₂.

У больных контрольной группы через 6 мес наблюдения концентрация ПГ1₂ в плазме крови практически не изменилась, в то время как концентрации ТХА₂ и ЭТ-1 несколько повысились (табл.З). В группах больных, получавших лечение глюренормом, как у больных без клинических признаков поражения почек (1-я группа), так и у больных с выраженной ДН (2-я группа), через 6 мес лечения отмечалось значимое снижение содержания в плазме крови ТХА₂ при стабильном содержании ЭТ-1 и ПГ1₂ (см. табл. 3).

Глюренорм является единственным препаратом из группы сульфонилмочевины, который на 95% выводится из организма через билиарную систему, и только на 5% — через почки [6]. Поэтому можно предположить, что даже в случае

Таблица 3

Влияние терапии глюренормом на содержание вазоактивных факторов в плазме крови

выраженного снижения функции почек (что нередко наблюдается у больных сахарным диабетом) риск отрицательного воздействия препарата на почки, его накопления в крови и развития длительной гипогликемической реакции практически исключен. Однако нам встретились лишь единичные исследования, в которых целенаправленно изучалось воздействие глюренорма на функциональное состояние почек, причем без учета стадии ДН [1].

При детальном исследовании функционального состояния клубочкового аппарата почек мы выявили, что у больных, не имеющих диабетического поражения почек или имеющих лишь начальную стадию ДН (микроальбуминурию), СКФ на фоне лечения глюренормом практически не изменялась, а экскреция альбумина с мочой имела тенденцию к снижению. В то же время у больных с выраженной ДН (даже на стадии начальной ХПН) лечение глюренормом в течение 6 мес сопровождалось не только снижением протеинурии, но и значимым увеличением СКФ. Оба эти эффекта (снижение протеинурии и повышение СКФ) свидетельствуют об улучшении функционального состояния почек. Не вызывает сомнений, что оба эти эффекта были прямо или косвенно связаны с лечением глюренормом, поскольку у больных контрольной группы, получавших только диетотерапию, за 6 мес наблюдения отмечалась обратная тенденция — повышение альбуминурии и некоторое (недостоверное) снижение СКФ.

Оставалось неясным, каким же образом (посредством каких механизмов) глюренорм оказывает положительное воздействие на почки. Прямое влияние глюренорма на почки, по-видимому, исключено, поскольку препарат не выводится почками и, следовательно, не вступает в прямой контакт с почечными структурами. Улучшение компенсации углеводного обмена на фоне лечения глюренормом и более строгой диеты, несомненно, могло бы способствовать снижению альбуминурии. Однако снижение альбуминурии у больных с начальной стадией нефропатии наблюдается, как правило, после более длительного, чем 6 мес, периода поддержания компенсации или субкомпенсации сахарного диабета [4], а у больных с выраженным поражением почек (особенно на стадии ХПН) компенсация сахарного диабета вовсе не дает антипротеинурического эффекта [9].

Мы предположили, что достаточно быстрое (в течение 3—6 мес) положительное воздействие глюренорма на функциональное состояние почек может быть опосредовано его системным эффектом, связанным с влиянием на стенку сосудов и пристеночные компоненты крови (тромбоциты) в процессе циркуляции.

В последние годы стало известно, что эндотелиальная выстилка сосудов является мощным эндокринным органом, продуцирующим различные факторы, в том числе регулирующие тонус сосудов [2]. К этим факторам относятся сосудосуживающий ЭТ-1 и сосудорасширяющий ПГ1₂ [2]. В тромбоцитах синтезируется другой вазоактивный фактор, вызывающий спазм сосудов, — ТХА₂. Все эти факторы, регулируя тонус сосудов (в частности, почечных), способны модулировать почечную гемодинамику (повышать или снижать СКФ). Кроме того, ТХА₂ также может оказывать непосредственное воздействие на проницаемость почечного фильтра, повышая альбуминурию [7].

При обследовании больных сахарным диабетом II типа мы обнаружили, что при наличии выраженной ДН (включая стадию начальной ХПН) исходное содержание ПГ1₂ в плазме крови не отличалось от нормальных значений, в то время как содержание ТХА₂ и ЭТ-1 достоверно превышало норму. Эти данные согласуются с результатами, полученными Р. Craven и соавт. [3] и К. Takahashi и соавт. [8]. Уже через 3 мес после начала лечения глюренормом наблюдалось значительное снижение концентрации ТХА₂ в плазме крови при стабильном содержании ЭТ-1 и ПГ1₂. Эти изменения сохранились и в течение последующих 6 мес лечения. Следовательно, лечение глюренормом позволило изменить исходное преобладание вазоконстрикторов в сторону вазодилататоров. Такой сдвиг баланса простагландинов под влиянием глюренорма, вероятно, и обеспечивает улучшение внутрипочечной гемодинамики у больных с выраженной ДН, что проявляется повышением СКФ. С другой стороны, снижение содержания ТХА₂ в плазме крови в процессе лечения глюренормом может объяснить и наблюдаемое уменьшение альбуминурии и протеинурии у больных сахарным диабетом, поскольку ТХа₂ оказывает непосредственное повреждающее воздействие на структуру почечного фильтра [7].

Снижение содержания ТХА₂ под влиянием лечения глюренормом может давать благоприятный эффект, устраняя опасность развития тяжелых сосудистых осложнений при сахарном диабете II типа. Во-первых, с учетом того что ТХА₂ является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и тромбообразования [7], снижение его содержания в крови при лечении глюренормом может давать выраженный антитромботический эффект и улучшать реологию крови. Во-вторых, уменьшением концентрации ТХА₂ можно объяснить снижение системного артериального давления, наблюдаемое при длительном применении глюренорма у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией [1].

Таким образом, детальное изучение функции почек и состояния сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом II типа показало, что применение глюренорма при наличии выраженной почечной патологии не только безопасно, но и оказывает благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику, а также дает антипро- теинурический эффект.

Выводы

1. Терапия глюренормом в терапевтических дозах не дает нефротоксического эффекта, а напротив, сохраняет и поддерживает фильтрационную функцию почек, в том числе и у больных с начальной стадией ХПН (при содержании креатинина сыворотки крови до 200 мкмоль/л).
2. Терапия глюренормом в течение 3 и 6 мес вызывает достоверное снижение продукции сосудосуживающего фактора — TXAj, что, вероятно, обеспечивает улучшение внутрипочечной гемодинамики и дает антипротеинурический эффект у больных с выраженной ДН.
3. Терапия глюренормом существенно не влияет на продукцию факторов, вырабатываемых эндотелием сосудов (ПГ1₂ и ЭТ-1).