Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Андрогенрецепторная активность у больных с ложным мужским гермафродитизмом (критический анализ методов исследования)

https://doi.org/10.14341/probl12026

Полный текст:

Аннотация

Работа посвящена поиску информативных методов обследования пациентов с ложным мужским гермафродитизмом, которые позволили бы оценить активность рецепторов андрогенов в раннем постнатальном периоде и, следовательно, своевременно выявить синдром тестикулярной феминизации и определить желаемый пол для воспитания пациента. С этой целью было изучено специфическое связывание андрогенных рецепторов в цитозольной фракции образцов биопсии кожи лобка и чувствительность андрогензависимых тканей к экзогенно вводимому тестостерону у 60 пациентов в возрасте от 9 месяцев до 14 лет. Последний параметр оценивался двумя методами: в ответ на парентеральное введение депо-тестостерона и на применение масляного раствора пропионата тестостерона. Изучение специфического связывания андрогенных рецепторов в цитозольной фракции биопсии кожи лобка не было информативным для диагностики синдрома тестикулярной феминизации. Диагностическая ценность исследования чувствительности андрогензависимых тканей к экзогенному тестостерону, оцениваемой по клиническим признакам (пигментация мошонки, эрекция и размер полового члена) вместе с оценкой активности андрогенных рецепторов, является удовлетворительной и не зависит от режима введение препаратов.

Для цитирования:


Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н., Кушлинский Н.Е., Лякина Л.Т. Андрогенрецепторная активность у больных с ложным мужским гермафродитизмом (критический анализ методов исследования). Проблемы Эндокринологии. 1996;42(2):29-31. https://doi.org/10.14341/probl12026

For citation:


Kasatkina E.P., Samsonova L.N., Kushlinsky N.Y., Lyakina L.T. Androgen-receptor activity in patients with false male hermaphroditism: a critical review of methods of investigation. Problems of Endocrinology. 1996;42(2):29-31. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12026

Актуальной проблемой гермафродитизма остается реабилитация больного в обществе [2]. Ключевым вопросом реабилитации больного с гермафродитизмом является вопрос своевременного уточнения варианта патологии [2, 7]. Трудности дифференциальной диагностики гермафродитизма определяются, с одной стороны, гетерогенностью патологии, с другой — сложностью и высокой ценой методов обследования этой группы больных [2, 7].

Один из относительно частых вариантов ложного мужского гермафродитизма (ЛМГ) — синдром тестикулярной феминизации (СТФ) — характеризуется наследственно обусловленной частичной или полной нечувствительностью тканей-мишеней к андрогенам [2, 4—6]. К настоящему времени СТФ — хорошо изученный и достаточно подробно описанный вариант нарушения дифференцировки пола [2, 4]. Однако следует отметить, что такой важный в практическом аспекте вопрос этой проблемы, как выявление высокоинформативных и в то же время доступных практическому здравоохранению методов обследования, позволяющих в раннем постнатальном периоде оценить андрогенрецепторную активность у больных с ЛМГ, а следовательно, своевременно верифицировать СТФ и определить целесообразный пол воспитания больного, остается до конца не решенным [2, 6, 7].

Это определило цель настоящей работы — поиск оптимальных критериев оценки андрогенрецепторной активности у больных с ЛМГ. С этой целью у больных с подозрением на неполную форму СТФ изучали специфическое связывание рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов ' кожи лобка и чувствительность андро- гензависимых тканей к экзогенно вводимому тестостерону, которую оценивали по следующим клиническим признакам: пигментации мошонки, эрекции, размерам полового члена.

Материалы и методы

Обследовано 60 больных с ЛМГ в возрасте от 9 мес до 14 лет. Верификация диагноза проводилась согласно разработанному нами алгоритму и включала клинико-анамнестическое и цитогенетическое обследование; визуализацию внутренних гениталий, гонад; гормональное обследование с определением базального и стимулированного хорионическим гонадотропином сывороточных уровней тестостерона; лапаротомию и биопсию гонад.

Результаты проведенного обследования позволили выделить группу больных с подозрением на наличие у них неполной формы СТФ (1-я группа; п = 48). Все больные этой группы имели смешанное строение наружных гениталий, кариотип 46, ху, гонады и внутренние гениталии мужского типа, нормальную функцию яичек, подтвержденную положительным результатом фармакодинамической пробы с хорионическим гонадотропином.

В качестве одной контрольной группы (2-я группа; л = 5) были взяты больные с полной нечувствительностью тканей- мишеней к андрогенам — с полной формой СТФ. Все больные этой группы имели женское строение наружных гениталий и обратились с жалобами на двустороннюю паховую грыжу. При грыжесечении в грыжевом мешке у них были обнаружены мужские гонады. В качестве другой контрольной группы (3-я группа; л = 7) были взяты больные с такими верифицированными вариантами ЛМГ, при которых нарушение дифференцировки пола не было обусловлено резистентностью тканей-мишеней к андрогенам — с синдромом Клайн- фелтера с гермафродитными гениталиями (л = 2) и с дисгенезией яичек (л = 5).

Всем больным (л = 60) проводили исследование специфического связывания рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов кожи лобка. Образцы кожи для исследования специфического связывания рецепторов андрогенов получали путем биопсии под местным обезболиванием, замораживали и хранили при —70°С. Связывающую способность цитоплазматических белков-рецепторов с дигидротестостероном определяли методом, основанным на осаждении цитоплазматических белков — рецепторов стероидных гормонов протамина сульфатом [1]. Радиометрию проб проводили на спектрометре модели "Mark 3S" (фирма "Tracor Europa”, Голландия). Уровни рецепторов андрогенов выражали в фемтомолях на миллиграмм общего белка в пробе цитозоля. Концентрацию общего белка определяли по методу Лоури.

Чувствительность андрогензависимых тканей к экзогенно вводимому тестостерону, оцениваемую по клиническим признакам (пигментация мошонки, эрекция, размеры полового члена), определяли двумя методами: 1) в ответ на парентеральное введение депо-тестостерона (п = 55) 75 мг на 1 м2 поверхности тела с интервалом 3 нед в течение 3 мес; 2) в ответ на аппликации масляного раствора тестостерона пропионата (п = 18) 8 мг/сут в течение 1 мес. Всем больным, получавшим парентерально депо-тестостерон, выполняли рентгенографию кистей рук с лучезапястными суставами до и после инъекций. Статистическую оценку результатов исследования проводили с помощью вариационной статистики с оценкой достоверности различий средних величин по критерию t Стьюдента.

Таблица 1

Показатели специфического связывания рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов кожи лобка у больных с ЛМГ (М ± т)

Группа больных

Частота

выявляемое™, %

Уровень связывающей способности рецепторов, фмоль на 1 мг белка

1-я (л = 48)

62,5 ± 7,0

43,83 ± 12,8

2-я (л = 5)

40 ± 24,5

29,2 ± 14,6

3-я (л = 7)

42,86 ± 20,2

23,4 ± 6,04

Результаты и их обсуждение

В 1988 г. А. М. Тебуев [3] сообщил о высокой диагностической ценности исследования специфического связывания рецепторов андрогенов в цитозоле биоптатов кожи лобка в диагностике СТФ. Поэтому, планируя исследование специфического связывания рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов кожи лобка у больных контрольных групп, мы предполагали получить достоверные различия либо в частоте обнаружения связывающей способности рецепторов андрогенов, либо в ее среднем уровне. Однако в результате проведенного исследования статистически значимой разницы этих показателей не обнаружено.

Так, в контрольной группе больных с полной нечувствительностью тканей-мишеней к андрогенам (2-я группа) связывающая способность рецепторов андрогенов выявлялась у 40% больных и средний ее уровень составил 29,2 ± 14,6 фмоль на 1 мг белка. Полученные результаты не противоречат клиническому диагнозу полной формы СТФ и согласуются с данными литературы, свидетельствующими о том, что частичная и даже полная нечувствительность тканей-мишеней к андрогенам не всегда ассоциируется с отсутствием рецепторов (так называемый рецепторнега- тивный вариант), а может быть обусловлена качественными аномалиями рецепторов андрогенов или пострецепторным дефектом (так называемый рецепторпозитивный вариант) [4—9].

В другой контрольной группе больных с нормальной чувствительностью тканей-мишеней к андрогенам (3-я группа) связывающая способность рецепторов андрогенов выявлена у 43% больных и средний ее уровень составил 23,4 ± 6,04 фмоль на 1 мг белка. Это, вероятно, может быть связано с насыщением "свободных" мест специфического связывания андрогенов с белками-рецепторами в цитозольной фракции. Возможность подобного явления подтверждается данными других исследователей [3].

При сопоставлении результатов исследования специфического связывания рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов кожи лобка у больных 1-й группы с результатами исследования больных контрольных групп достоверных различий в частоте обнаружения связывающей способности рецепторов к андрогенам

и в их средних уровнях не получено (табл. 1). Результаты проведенного исследования ставят под сомнение возможность использования с диагностической целью бесспорно сложного, трудоемкого, требующего больших материальных затрат метода в оценке андрогенрецепторной активности у больных с ЛМГ и стимулируют поиск новых клинических тестов.                                                                                                             f

В качестве одного из таких тестов исследовалась чувствительность андрогензависимых тканей к экзогенно вводимому тестостерону, оцениваемая по таким клиническим признакам, как пигментация мошонки, эрекция, размеры полового члена.

Исследование чувствительности андрогензависимых тканей к парентерально вводимому депо- тестостерону в 3-й группе выявило у всех больных положительный ответ на парентерально вводимый андроген в виде выраженной пигментации мошонки, появления эрекций, достоверного различия в средних размерах полового члена до (3,07±0,23 см) и после (4,57 ± 0,38 см; р < 0,05) введения депо-тестостерона (табл. 2). Таким образом, результаты проведенного исследования подтвердили чувствительность тканей- мишеней к парентерально вводимому андрогену у больных этой группы. Это позволило в зависи- мости от результата данного клинического теста разделить больных с подозрением на неполную форму СТФ (1-я группа) на 2 подгруппы: больные, имевшие клинические признаки, указывающие на чувствительность андрогензависимых тканей к депо-тестостерону (группа 1а; п = 46), и больные, не имевшие данных клинических признаков (группа 16; п = 2). При сопоставлении результатов исследования чувствительности андрогензависимых тканей к парентерально вводимому депо-тестостерону у больных групп 1а и 16 с результатами исследования больных 3-й группы выявлено достоверное различие в средних размерах полового члена до и после введения депо-тестостерона у больных ( групп 16 и 3-й; 1а и 16. У больных групп 1а и 3-й статистически значимой разницы в данных показателях не выявлено (см. табл. 2). Среди больных, получавших парентерально депо-тестостерон, ускорение костного возраста наблюдалось у 4 (7%), при этом у 1 больного на 4 года, у остальных — на 1 год.

Таблица 2

Размеры полового члена до и после парентерального введения депо-тестерона у больных с ЛМГ (М + т)

Группа больных

Размеры полового члена, см

до введения депо-тестерона

после введения депо-тестерона

1а (л = 46)

3,72 ± 0,15

5,23 ± 0,13*

16 (л = 2)

2,05 ± 0,09

2,25 ± 0,44

3-я (л = 7)

3,07 ± 0,23

4,57 ± 0,38*

Pla-16

< 0,01

< 0,01

/>16-3

< 0,01

< 0,01

Pla-3

> 0,05

> 0,05

Примечание. Звездочки — достоверность различий размеров полового члена до и после введения депо-тестерона: одна — р < 0,001, две — р < 0,05.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что данный клинический тест обладает диагностической ценностью при определении андрогенрецепторной активности у больных с ЛМГ. Отрицательный результат данного теста у больных группы 16 позволяет нам оценивать этих больных как пациентов с неполной формой СТФ. В то же время положительный результат теста у больных группы 1а свидетельствует лишь о достаточной чувствительности тканей-мишеней к андрогенам и однозначно не исключает неполную форму СТФ в этой группе больных. Однако подобный характер ответа позволяет нам уже в раннем постнатальном периоде определить целесообразный пол воспитания больного и прогнозировать высокую эффективность препаратов тестостерона при проведении заместительной гормональной терапии у этих больных. Считаем целесообразным рекомендовать данный клинический тест в качестве скринирующего метода в оценке андрогенрецепторной активности у больных ЛМГ.

Исследование чувствительности андрогензависимых тканей к аппликациям масляного раствора тестостерона пропионата, проведенное у 18 больных 1-й группы, выявило у 15 больных положительный ответ на аппликации тестостерона в виде выраженной пигментации мошонки, появления эрекций, достоверного различия в средних размерах полового члена до (3,17±0,19 см) и после (4,0 ± 0,25 см; р < 0,05) аппликаций. При ретроспективном сопоставлении результатов исследования чувствительности андрогензависимых тканей к аппликациям масляного раствора тестостерона пропионата с парентерально вводимым депо-тестостероном чувствительность первого метода составила 94%. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что диагностическая ценность данного метода удовлетворительна, однако в настоящее время вследствие трудностей стандартизации дозы препарата, негативной психологической реакции на проводимую манипуляцию от проведения этого клинического теста практически отказались [7].

Выводы

  1. Исследование специфического связывания рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов кожи лобка у больных ЛМГ в диагностике СТФ неинформативно.
  2. Исследование чувствительности андрогензависимых тканей к экзогенно вводимому тестостерону, оцениваемой по клиническим признакам (пигментация мошонки, эрекции, размеры полового члена), при определении андрогенрецепторной активности у больных ЛМГ обладает диагностической ценностью.
  3. Способ введения экзогенного тестостерона не влияет на диагностическую ценность метода.

Список литературы

1. Дегтярь В.Г., Милосердое Ю.В., Кушлинский Н.Е. // Вопр. мед. химии. — 1984. — № 1. — С.122—126.

2. Касаткина Э.П. Дифференциальная диагностика и лечение гермафродитизма. — М., 1992.

3. Тебуев А.М. Синдром тестикулярной феминизации у детей и подростков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1988.

4. Batch J.A., Williams D.М., Davies Н.В. et al. // Horm. Res. - 1992. - Vol. 38. - P. 226-229.

5. Brown T.R., Scherer P.A., Chang Y. et al. // Eur. J. Pediatr. — 1993. - Vol. 152. - P. 62-69.

6. Ciaccio M., Rivarola M., Belgorosky A. // Acta endocrinol. — 1989. - Vol. 120. — P. 540-544.

7. Forest M.G. // Indian J. Rediatr. — 1992. — Vol. 59. — P. 475-485.

8. Sakamoto W., Kishimoto T., Nakatani T. et al. // Hinyokika- Kiyo. - 1992. - Vol. 38. - P. 233-236.

9. Schweikert H. // Eur. J. Pediatr. — 1993. — Vol. 152. — P. 50-57.


Об авторах

Э. П. Касаткина
Российская медицинская академия последипломного образования Минздравмедпрома РФ; Онкологический научный центр РАМН
Россия


Л. Н. Самсонова
Российская медицинская академия последипломного образования Минздравмедпрома РФ; Онкологический научный центр РАМН
Россия


Н. Е. Кушлинский
Российская медицинская академия последипломного образования Минздравмедпрома РФ; Онкологический научный центр РАМН
Россия


Л. Т. Лякина
Российская медицинская академия последипломного образования Минздравмедпрома РФ; Онкологический научный центр РАМН
Россия


Рецензия

Для цитирования:


Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н., Кушлинский Н.Е., Лякина Л.Т. Андрогенрецепторная активность у больных с ложным мужским гермафродитизмом (критический анализ методов исследования). Проблемы Эндокринологии. 1996;42(2):29-31. https://doi.org/10.14341/probl12026

For citation:


Kasatkina E.P., Samsonova L.N., Kushlinsky N.Y., Lyakina L.T. Androgen-receptor activity in patients with false male hermaphroditism: a critical review of methods of investigation. Problems of Endocrinology. 1996;42(2):29-31. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12026

Просмотров: 103


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)