Перейти к:
Экспериментальные и клинические аспекты применения лютеинизирующего гормона - рилизинг-гормона и его аналогов
https://doi.org/10.14341/probl12091
Аннотация
В данном обзоре литературы кратко суммированы способы применения и условия, необходимые с точки зрения физиологии для активизации процесса секреции гипофизом гонадотропинов путем стимуляции лютеинизирующий гормон — рилизинг-гормоном (ЛГ-РГ) в пульсирующем режиме, и проведены сравнения с эффектом стимуляции гипофиза ЛГ-РГ-агонистами. Структура ЛТ-РГ объяснена в 1971 г. Matsuo, Baba, в 1972 г. F. Burgus, J. Butcher и подтверждена в 1971 г. синтезом Geiger, Konigi Wissmann.Исследования, проводившиеся в течение 10 лет, показали, что ЛГ-РГ, а также его аналоги важны для клинической практики.Существуют 2 активные группы аналогов-агонистов. 1-я включает аналоги ЛГ-РГ с измененной последовательностью аминокислот и обозначается аббревиатурой Trp" LH-RH. Эти пептиды имеют структуру, очень схожую с естественным ЛГ-РГ 2-я группа объединяет ЛГ-РГ 1-9-нанопептидэтиламидных агонистов. Эти пептиды отличаются от ЛГ-РГ своей С-концевой последовательностью, Pro9-ethylamide. Введено обозначение Leu6 — LH-RH (l-9-ethylamide), которое обозначается аббревиатурой Leu6-EA-(1-Trp6), LH-RH (1-9-ethyla- mide) — аббревиатурой Trp-EA-Z-Ser (Bu+)6, LH-RH 1-9-ethylamide — l-Ser-(Bu+)6-EA.
Для цитирования:
Нижарадзе И.А. Экспериментальные и клинические аспекты применения лютеинизирующего гормона - рилизинг-гормона и его аналогов. Проблемы Эндокринологии. 1996;42(5):40-42. https://doi.org/10.14341/probl12091
For citation:
Nizharadze I.A. Experimental and Clinical Aspects of using luteinizing hormone-releasing factor and its analogs. Problems of Endocrinology. 1996;42(5):40-42. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12091
В данном обзоре литературы кратко суммированы способы применения и условия, необходимые с точки зрения физиологии для активизации процесса секреции гипофизом гонадотропинов пугем стимуляции лютеинизирующий гормон — ри- лизинг-гормоном (ЛГ-РГ) в пульсирующем режиме, и проведены сравнения с эффектом стимуляции гипофиза ЛГ-РГ-аго- нистами.
Структура ЛТ-РГ объяснена в 1971 г. Matsuo, Baba, в 1972 г. F. Burgus, J. Butcher и подтверждена в 1971 г. синтезом Geiger, Konigi Wissmann [5].
Исследования, проводившиеся в течение 10 лет, показали, что ЛГ-РГ, а также его аналоги важны для клинической практики.
Существуют 2 активные группы аналогов-агонистов. 1-я включает аналоги ЛГ-РГ с измененной последовательностью аминокислот и обозначается аббревиатурой Trp" LH-RH [31]. Эти пептиды имеют структуру, очень схожую с естественным ЛГ-РГ 2-я группа объединяет ЛГ-РГ 1-9-нанопептидэтила- мидных агонистов. Эти пептиды отличаются от ЛГ-РГ своей С-концевой последовательностью, Pro9-ethylamide. Введено обозначение Leu6 — LH-RH (l-9-ethylamide), которое обозначается аббревиатурой Leu6-EA-(1-Trp6), LH-RH (1-9-ethyla- mide) — аббревиатурой Trp-EA-Z-Ser (Bu+)6, LH-RH 1-9-ethy- lamide — l-Ser-(Bu+)6-EA [31].
ЛГ-РГ — декапептид, продуцируемый нейроцитами, связывается с рецепторами гонадотропоцитов передней доли гипофиза и стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Такая секреторная активность гипо- таламо-гипофизарной системы носит пульсирующий характер. Непрерывная стимуляция ЛГ-РГ приводит к снижению синтеза и секреции гонадотропинов — явление известно как "регуляция на понижение", или десенсибилизация. ЛГ-РГ и его агонисты оказывают двоякое воздействие на гипофиз в зависимости от дозировки. Низкие дозы, вводимые в пульсирующем режиме, стимулируют секрецию гонадотропинов, в то время как высокие дозы при повторяемом введении постепенно блокируют функции гипофиза и гонад [26].
Незначительная доза синтетического аналога ЛГ-РГ бузе- релина (5 мкг) и более высокая доза ЛГ-РГ (100 мкг) при введении подкожно одинаково эффективны. Однако период действия бузерелина на секрецию ЛГ и ФСГ отличается от такового ЛГ-РГ. Более продолжительная стимуляция секреции гонадотропных гормонов агонистами ЛГ-РГ определяется их повышенным сродством к рецепторам и пониженной скоростью их разложения ферментами, локализованными на клеточной мембране аденогипофизоцитов.
Измерение уровня эндогенного ЛГ-РГ в плазме затруднительно, хотя ничтожные концентрации стимулируют функцию гипофиза.
В опытах на кроликах и обезьянах антигенность агонистов ЛГ-РГ не обнаружена. При подкожных инъекциях бузерелина в дозе 125 мкг/кг или при длительной в течение 2 мес инфузии 200 мкг/кг в сутки не выявлено антител к агонисту ЛГ-РГ [24].
Клиническое применение ЛГ-РГ и его агонистов
- Стимуляция гипофизарно-гонадной функции:
физиологический гипогонадизм послеродового периода; задержка полового созревания; крипторхизм; индуцирование овуляции при гипогонадотропной аменорее; гипогонадотроп- ный гипогонадизм у мужчин.
- Угнетение гипофизарно-гонадной системы:
преждевременное половое созревание; эндометриоз; гормонально-зависимые опухоли; рак молочной железы; рак
Влияние различных доз, частоты и способов введения ЛГ-РГ на стимуляцию овуляции и беременности
Источник |
АГ-РГ, мкг/ порция |
Интервал, мин |
Способ применения |
Число циклов |
Число овуляций |
Число беременностей |
G. Leyend- edker [18] |
2,5-5 10 15-20 |
89 |
внутривенно |
26 |
26 |
6 |
J. Schoe- maher [25] |
10-20 |
90-120 |
и |
24 |
21 |
6 |
Muller |
1-5 |
96-120 |
н |
23 |
20 |
7 |
предстательной железы; подавление гиперсекреции андроге- • нов яичниками.
- Контрацепция:
- женская — угнетение овуляции — индуцирование лютеолиза — поддержание короткой лютеиновой фазы;
- мужская — потенциальное применение ЛГ-РГ-агони- стов.
Рассмотрим вопрос об использовании ЛГ-РГ и его агонистов в целях стимуляции гипофизарно-гонадной функции.
- Стимуляция гипофизарно-гонадной функции
Секреция гонадотропинов контролируется тоническим и циклическим центром гипоталамуса посредством ЛГ-РГ. Частота пульсаций секреции эндогенного ЛГ-РГ определена в 1980 г. [20]. Ритм секреции варьирует в соответствии с фазами менструального цикла.
В целях заместительной терапии ЛГ-РГ в пульсирующем режиме вводят с помощью инфузионных насосов [19], посредством назального аэрозоля [11] или парентеральных инъекций с интервалами в 2 ч [28]. Пульсирующее введение ЛГ-РГ и его агонистов является оптимальным для стимуляции секре- _ ции ЛГ и ФСГ гипофизом.
Отсутствие секреции ЛГ-РГ, следующее за поражением ар- куатного ядра, приводит к полному прекращению секреции гонадотропина у обезьян-резусов. Данная модель "гипотала- мусного зажима" была использована для того, чтобы каждые 60 мин (периодическим введением) стимулировать секрецию гонадотропинов, что может привести к овуляции и беременности. Эти эксперименты в области нейрофизиологии вскоре были подтверждены на нескольких клинических моделях при недостаточности эндогенного ЛГ-РГ.
За последние несколько лет ряд исследователей при помощи портативного насоса, сконструированного для пропорциональной подачи ЛГ-РГ каждые 60—120 мин, продемонстрировали эффективность и безопасность такого способа индуцирования овуляции [34].
Разовая доза ЛГ-РГ, используемая для импульсной подачи, варьировала от 1 до 100 мкг.
Многократными ежедневными инъекциями ЛГ-РГ была индуцирована овуляция у пациенток с нервной анорексией и гипогонадотропной ановуляцией [21] (см. таблицу).
Гипогонадизм
Уровень гонадотропинов характеризует функциональное состояние гипоталамуса у мужчин и женщин. Активность гипоталамуса при гипогонадотропной гипогонадизме оказывается временно или постоянно недостаточной. В этом случае реакция гипофиза на экзогенный ЛГ-РГ не является немедленной, так как отсутствует предшествующее влияние эндогенного ЛГ-РГ.
Реакция ЛГ может быть вновь восстановлена путем проведения нескольких последовательных инъекций или инфузий ЛГ-РГ [25]. Проводимая мужчинам терапия бывает эффсктнв- ной, если она осуществляется в пульсирующем режиме при помощи инфузионного насоса [7, 9, 33].
Прерывистая стимуляция агонистами неэффективна по 2 причинам: физиологическая активация гипофиза не может быть осуществима при малой частоте пульсации, а достижению продолжительной активации препятствует снижение уровня ЛГ, связанное с ежедневными инъекциями агонистов. Варьирование доз и частоты введения агонистов также оказалось неэффективным [14].
- Инфузии 200 мкг/кг ЛГ-РГ мужчинам с гипогонадотроп- ным гипогонадизмом привели к постепенному истощению секреторной функции гипофиза [8]. При синдроме Каллман- на функциональная недостаточность гипоталамуса может быть компенсирована за счет положительного воздействия инфузий ЛГ-РГ в пульсирующем режиме (с помощью насоса), в то время как проведение инъекций ЛГ-РГ (3500 мкг/сут) в прерывистом режиме дает лишь временный эффект [22]. Как у мужчин, так и у женщин с гипогонадизмом наблюдалась положительная реакция на введение в пульсирующем режиме ЛГ- РГ по 25 нг/кг каждые 2 ч в течение 5 сут [32] Терапевтическая эффективность пульсирующего режима введения ЛГ-РГ позволяет сделать вывод о гипоталамической природе женского гипогонадотропного гипогонадизма. У 24-летней пациентки с синдромом Каллманна во время инфузии ЛГ-РГ (25 нг/кг с 2-часовыми интервалами) в течение 27 сут наблюдали первоначальный пик секреции ЛГ и ФСГ, а затем последовал нормальный менструальный цикл с соответствующим повышением уровня прогестерона во время лютеальной фазы [24].
Задержка полового созревания
Отдельные исследования показывают, что прерывистая стимуляция гипофиза малыми дозами ЛГ-РГ-агонистов (например, 10 мкг бузерелина через день) должна была бы обеспечить постепенное повышение уровня ЛГ и выход на физиологический уровень гонадотропной активности гипофиза. Од-
I нако длительное применение бузерелина путем подкожных инъекций или методом интраназального введения не стимулировало гипофизарно-гонадную систему. Таким образом, индуцирование половой зрелости с помощью новых доз ЛГ-РГ у детей в препубертатном периоде также потребует применения пульсирующего режима его введения, которое вызывает синхронную пульсирующую секрецию ЛГ и ФСГ с одновременным повышением уровня эстрадиола.
Крипторхизм
В качестве альтернативного средства лечения крипторхизма хорионическим гонадотропином человека в настоящее время успешно используется импульсная стимуляция эндогенной секреции гонадотропинов с помощью ЛГ-РГ или его агонистов [15]. За 4-недельный курс терапии ЛГ-РГ интраназальным методом (ежедневно по 200 мкг) у 48 мальчиков с одно- и двусторонним крипторхизмом было достигнуто полное опущение яичек в 38% случаев и улучшение положения в 28% [13]. Базальный уровень тестостерона при этом не изменился.
- Угнетение гипофизарно-гонадной системы
Терапия агонистами ЛГ-РГ эффективна при различной па-
- тологии гипоталамо-гипофизарно-половой системы, в том числе при утрате чувствительности гипофиза и гонад к стимулирующему влиянию гипоталамического РГ. Эти механизмы были охарактеризованы на моделях экспериментальных животных. В модельных экспериментах при определении реакции гипофиза и гонад на ежедневную продолжительную стимуляцию утвердилось понятие физиологической дозы, которая устойчиво вызывает выброс ЛГ и/или секрецию гонадами половых стероидов. Сверхфизиологическая доза определена как кратная минимальной дозе, вызывающей выделение ФСГ у крыс [23]. Впоследствии это понятие было расширено для включения диапазона доз, используемых в эксперименте по проведению продолжительных инфузий. Определена сверхфизиологическая доза, используемая для постоянной терапии. Эта доза не вызывает максимального выброса ЛГ, но индуцирует прогрессирующий ответ гипофиза.
Высокие дозы ЛГ-РГ и его агонистов оказывают ингибирующее влияние на активность гипофизарно-гонадной системы При этом необходимы более высокие дозы ЛГ-РГ, чем агонистов.
После проведения 8-дневного лечения бузерелином (5 мкг/сут) при помощи подкожно имплантированного мининасоса было заметно подавлено индуцированное кастрацией
- увеличение секреции ЛГ (реакция на тестовую подкожную инъекцию 0,1 мкг ЛГ-РГ). В то же время у подопытных животных, получавших терапию агонистами, резерв гипофизарного ЛГ был снижен на 40% по сравнению с уровнем у контрольных животных. Имеется клинический эквивалент этих результатов — подавление повышенного уровня гонадотропинов у женщин в постклимактерическом периоде путем проведения им терапии ЛГ-РГ-атонистами [2, 35].
Эндометриоз
Поскольку непрерывное введение ЛГ-РГ-агонистов подавляет гипофизарно-овариальную функцию и в результате приводит к нарушению овариальной цикличности и к аменорее, то, возможно, что ЛГ-РГ-агонисты могут быть эффективными средствами при лечении эндометриоза. Проведена терапия 5 женщинам с подтвержденным эндометриозом крестцово-маточных связок и брюшины ректально-маточного углубления. Ежедневное введение бузерелина в дозе 100 мкг в течение 4 нед вызвало снижение уровня яичниковых эстрогенов и андрогенов до уровня, наблюдаемого при синдроме кастрации. Таким образом, была получена "лекарственная овариэктомия" [17].
Подавление гиперсекреции яичниками андрогенов
Гиперандрогения характерна для синдрома поликистозных яичников, однако объем андрогенов, синтезируемых надпочечниками, остается невыясненным. Путем лекарственной кастрации бузерелином определили соотношение между андрогенами яичникового и надпочечникового генеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников [30]. Обнаружено, что через 28 дней при ежедневной терапии ЛГ-РГ-агонистом в дозе 100 мкг уровень андростендиона и эстрона у этих женщин снизился до уровня кастрации, при этом концентрация DNEA-S и DNEA, а также кортизола не изменилась. Повышенный уровень Л Г остался неизмененным при терапии ЛГ- РГ, несмотря на подавление секреции стероидов яичниками, что не исключает прямого воздействия ЛГ-РГ-агониста на яичники.
Опыты in vitro при кратковременном культивировании показали отсутствие эффекта ЛГ-РГ и его агонистов на ФСГ- опосредованный стероидогенез, в то время как при долговременном культивировании (6—7 дней) продемонстрировали эффект ингибирования секреции ФСГ.
Гормонально-зависимые опухоли
Подавление секреции гонадотропина высокими дозами бузерелина играет позитивную роль в комбинированной химиотерапии гормонально-зависимых опухолей. Поскольку терапия высокими дозами бузерелина вызывает подавление секреции эстрадиола, можно было ожидать положительного эффекта при гормонально-зависимом раке молочной железы. Так, у 2 из 4 женщин, получавших бузерелин по 3 мкг/сут подкожно в течение 3 дней, а затем по 320—400 мкг/сут интраназально, было достигнуто улучшение [12].
У пациентов, больных раком предстательной железы в стадии метастазирования, 2 различных ЛГ-РГ-агониста вызывали клиническое улучшение [29] — уменьшили боли, вызванные метастазами в костную ткань. При назальном введении 200—500 мкг бузерелина 2 раза в сутки наблюдалось постепенное уменьшение уровня тестостерона в плазме в течение 1—3 нед, в то время как при ежедневных подкожных инъекциях 50 мкг бузерелина уровень тестостерона в плазме за несколько дней понизился до 16% от первоначального значения [10, 18]. У 9 пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы после подкожного введения бузерелина в дозе 2 мкг/сут в течение 3 дней проводили терапию интраназальным введением бузерелина по 400—1200 мкг в течение 24 нед. Через 24 нед уровень тестостерона в плазме понизился до значений, зарегистрированных у мужчин, кастрированных хирургическим путем [4].
Для подавления секреции гонадотропинов требуется применение высоких доз ЛГ-РГ-агонистов и тестостерона. Рекомендуется начинать терапию с инъекций высоких доз либо с непрерывной инфузии, которая вызывает быструю десенсибилизацию гипофиза.
- ЛГ-РГ-агонисты как потенциальное средство контрацепции
Впервые о возможности применения ЛГ-РГ-агонистов для контрацепции у человека сообщили S. Nillius и соавт. [20], показавшие, что ежедневные инъекции ЛГ-РГ-агониста могут угнетать овуляцию у женщин с нормальным циклом. Ежедневное непрерывное интраназальное введение ЛГ-РГ-агониста (от 200—400 мкг) в течение 3—6 мес вызывало нарушение менструального цикла, но у 21 из 27 женщин сохранились нерегулярные вагинальные кровотечения. Введение высоких доз агонистов ЛГ-РГ укорачивает лютеиновую фазу у женщин [3, 6, 16].
У женщин на 5—8-й неделе беременности, готовящихся к аборту, введение Тгр6 LH-RH (1-я группа ЛГ-РГ-агонистов) в дозе 210 мкг подкожно в течение 5—8 сут не вызывало снижения уровня гонадотропинов и прогестерона [29].
Не обнаружено заметного воздействия на раннее течение беременности после 4-дневной терапии Ser-(Bu)-EA (2-я группа ЛГ-РГ-агонистов) в дозе 50—125 мкг 3 раза в день путем внутривенной инъекции [27].
Для индуцирования раннего лютеолиза необходимо введение высоких доз агонистов либо ежедневное их введение во время лютеиновой фазы.
Мужская контрацепция
У здоровых мужчин ежедневное введение ЛГ-РГ-агонистов вызывает снижение секреции гипофизом ЛГ и ФСГ, а также тестостерона. Для преодоления импотенции необходима заместительная терапия андрогенами. Этот метод мужской контрацепции, основанный на применении агонистов, трудно контролировать, поскольку у некоторых мужчин с гипогонадизмом сперматогенез может быть вновь восстановлен при помощи тестостерона [1].
Подавление секреции андрогенов имеет важное значение при терапии гормонально-зависимых опухолей, а также при доброкачественной гипертрофии предстательной железы.
Заключение
Накапливаемая информация о физиологических процессах, происходящих на уровне гипофиза под влиянием секреции ЛГ-РГ в пульсирующем режиме, изменила подходы к применению высокоактивных стимулирующих агонистов. В настоящее время эти пептиды изучают на предмет временного обратимого подавления секреции гонадотропинов.
Синтезированы многие ЛГ-РГ-агонисты, проведены клинические исследования, направленные на разработку новых подходов к проблеме контрацепции, однако по большей части эти препараты оказались недостаточно эффективными для клинического применения. Применение аналогов ЛГ-РГ при лечении женщин, у которых использование других методов контрацепции представляет определенный риск, может иметь преимущества с клинической точки зрения (хорошая биологическая толерантность и быстрая обратимость контрацептивного эффекта).
Терапия ЛГ-РГ в пульсирующем режиме, осуществляемая при помощи специальных инфузионных насосов, более эффективна при гипогонадотропном гипогонадизме и гипотала- мусной аменорее центрального генеза, поэтому она нашла применение в клинике.
Список литературы
1. Baranetsky N. G., Carlson Н. Е. // Fertil. Steril. — 1980. — Vol. 34. - P. 477-482.
2. Bergaust C., Nillius S. // J. Contracept. — 1978. — Vol. 19. — P. 497-506.
3. Bergaust C„ Nillius S. // Ibid. - 1980. - Vol. 22. - P. 341— 347.
4. Bergmann V., Hardt W. // Lancet. — 1982. — Vol. 1. — P. 1097-1099.
5. Burgus F, Butcher J. et al. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. — 1972. - Vol. 69. - P. 279-282.
6. Casper R., Ien S. S. // Science. — 1979. — Vol. 204. — P. 408-410.
7. Crowley W. T., Artheer M. S. // J. Endocrinol. — 1980. — Vol. 260, Abstracts. — N 743.
8. De Lange W. E. // Acta endocrinol. — 1979. — Vol. 91. — P. 177-183.
9. Donald R. A., Wheeler M. et al. // J. clin. Endocrinol. — 1982. - Vol. 18. - P. 385-389.
10. Faure N., Kabrie F. // Fertil. Steril. — 1992. — Vol. 37. — P. 416-424.
11. Hanker J. P., Bohnet N. G. // Neuroendocrinol. Lett. — 1980. - Vol. 2. - P. 269-278.
12. Klijn J. G., De Long F. H. // Lancet. - 1982. - Vol. 1. - P. 1213-1216.
13. Krause U., Hahh J. // Neuroendocrinol. Lett. — 1981. — Vol. 3. - P. 255—260.
14. Ksenija J., Gersak M. // Hum. Reproduct. — 1994. — Vol. 9, N 9. - P. 1596-1599.
15. Kunit P., Danner M. // J. Androl. — 1980. — Vol. 3. — P. 469-478.
16. Labkie T, Belanger W. // Ibid. - Vol. 1. - P. 209-227.
17. Labrit F, Cusan F. // Ibid. - P. 207-209.
18. Leyendedker G., Wild L. // J. clin. Endocrinol. Metab. — 1980. - Vol. 51. - P. 1214-1216.
19. Linde F, Doelie M. // N. Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 305. - P. 663-667.
20. Nillius S. J. // J. Contracept. - 1978. - Vol. 17. - P. 537- 545.
21. Rabin D., McNeil L. W. // J. clin. Endocrinol. Metab. — 1981. - Vol. 52. - P. 557-561.
22. Sandow D., Hoechst A. G. // Department of Pharmacology, Clinical Application of LHRH and its Analogues. — Frankfurt, 1982.
23. Sandow J., Boeder L. // Int. J. Fertil. — 1980. — Vol. 25. — P. 213-221.
24. Sandow J., Rechenberg H. // J. clin. Endocrinol. — 1993. — Vol. 18. - P. 571-579.
25. Schoemaher J. et al. // J. clin. Endocrinol. Metab. — 1981. — Vol. 52 – P. 882-885
26. Skarin G., Nillius W. // J. Contracept. — 1982. — Vol. 26. — P. 457-461.
27. Snyder P. S. // J. clin. Endocrinol. Metab. — 1979. — Vol. 48. - P. 864-868.
28. Steck T., Wernze H. // J. Gynecol. Endocrinol. — 1991. — Vol. 5. - P. 235-247.
29. Swerdloff R. C., Heber D. // J. clin. Endocrinol. Metab. – 1981. - Vol. 52. - P. 171-172.
30. Swift A. D., Grichton G. // J. Endocrinol. — 1979. — Vol. 8. — P. 141-152.
31. Tails G., Menta F. // Fertil. Steril. — 1987. — Vol. 3. — P. 241-242.
32. Tarlatzic В. C., Bill B. // Hum. Reproduct. — 1994. — Vol. 9, N 14. - P. 1983-1986.
33. Tolis G., Ackman D. // Proc. natl. Acad. Sci. USA. — 1982. — Vol. 79. - P. 1658-1662.
34. Tsuguo U., lanagisawa T. // J. Obstetr. Gynecol. — 1992. — Vol. 167, N 1. - P.283-290.
35. Valk T. W. // J. clin. Endocrinol. Metab. — 1980. — Vol. 51. - P. 730-738.
Рецензия
Для цитирования:
Нижарадзе И.А. Экспериментальные и клинические аспекты применения лютеинизирующего гормона - рилизинг-гормона и его аналогов. Проблемы Эндокринологии. 1996;42(5):40-42. https://doi.org/10.14341/probl12091
For citation:
Nizharadze I.A. Experimental and Clinical Aspects of using luteinizing hormone-releasing factor and its analogs. Problems of Endocrinology. 1996;42(5):40-42. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12091

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).