Гипогонадотропный гипогонадизм вследствие патогенного варианта в гене POLR3B

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) — группа заболеваний, вызванных нарушением синтеза или секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропных гормонов. В настоящее время описано более 20 генов, участвующих в развитии ВГГ. В структуре ВГГ наиболее часто встречаются формы заболевания, обусловленные патогенными вариантами в генах, участвующих в онтогенезе, миграции и выживании нейронов ГнРГ, тогда как патология генов, участвующих в действии/передаче сигналов ГнРГ в нормально развитых нейронах ГнРГ, встречается реже. В данной статье приведено первое в России описание редкой формы ВГГ в результате патогенных вариантов в гене POLR3B, встречающейся в 1,1% случаев ВГГ, являющейся компонентом гипомиелинизирующей лейкодистрофии 4Н и включающей в себя гипомиелинизацию, ВГГ, гиподонтию. Идентификация генетической природы заболевания у данной пациентки позволило не только установить причину ВГГ, но и диагностировать коморбидные состояния.

1. Кокорева К.Д., Чугунов И.С., Безлепкина О.Б. Врожденный изолированный гипогонадотропный гипогонадизм: клинический и молекулярно-генетический полиморфизм. // Проблемы эндокринологии. — 2021. — Т.67. — №4. — С.46-56. doi: https://doi.org/10.14341/probl12787

2. Stamou MI, Georgopoulos NA. Kallmann syndrome: phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism. Metabolism. 2018;86:124-134. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.10.012

3. Harrington J, Palmert MR. An Approach to the Patient With Delayed Puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(6):1739-1750. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgac054

4. Oleari R, Massa V, Cariboni A, Lettieri A. The Differential Roles for Neurodevelopmental and Neuroendocrine Genes in Shaping GnRH Neuron Physiology and Deficiency. Int J Mol Sci. 2021;22(17):9425. doi: https://doi.org/10.3390/ijms22179425

5. Verberne EA, Dalen Meurs L, Wolf NI, van Haelst MM. 4H leukodystrophy caused by a homozygous POLR3B mutation: Further delineation of the phenotype. Am J Med Genet A. 2020;182(7):1776-1779. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61600

6. Молекулярно-генетическая диагностика врожденного изолированного гипогонадотропного гипогонадизма методом секвенирования нового поколения / М.В. Наумова, Е.В. Васильев, Н.А. Зубкова [и др.] // Инновационные технологии в эндокринологии: сборник тезисов III Всероссийского эндокринологического конгресса с международным участием, Москва, 01–04 марта 2017 года / ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; ОО «Российская ассоциация эндокринологов». — Москва: УП Принт, 2017. — С. 480. – EDN YQSKMA.

7. Хабибуллина Д.А., Калинченко Н.Ю., Егорова С.В., Васильев Е.В., Петров В.М., Тюльпаков А.Н. Семейный случай гипогонадотропного гипогонадизма как проявление синдрома CHARGE. // Проблемы эндокринологии. — 2021. — Т.67. — №3. — С.68-72. doi: https://doi.org/10.14341/probl12748

8. Yang F, Sun H, Yang Y, Wang Y, Dai S, Lin Z, Shen Y, Liu H. Identification of POLR3B biallelic mutations-associated hypomyelinating leukodystrophy-8 in two siblings. Clin Genet. 2023;103(5):596-602. doi: https://doi.org/10.1111/cge.14300

9. Kokoreva KD, Chugunov IS, Vladimirova VP, Ivannikova TE, Bogdanov VP, Bezlepkina OB. [Olfactory function and olfactory bulbs in patients with Kallmann syndrome]. Probl Endokrinol (Mosk). 2023;69(2):67-74. Russian. doi: https://doi.org/10.14341/probl13216

10. Al-Jawahiri R, Foroutan A, Kerkhof J, McConkey H, Levy M, Haghshenas S, et al. SOX11 variants cause a neurodevelopmental disorder with infrequent ocular malformations and hypogonadotropic hypogonadism and with distinct DNA methylation profile. Genet Med. 2022;24:1261–73

11. Stamou MI, Varnavas P, Plummer L, Koika V, Georgopoulos NA. Next-generation sequencing refines the genetic architecture of Greek GnRH-deficient patients. Endocrine Connections. 2019;8(5):468-480. Retrieved Feb 10, 2024, from https://doi.org/10.1530/EC-19-0010

12. Richards MR, Plummer L, Chan Y, et al. Phenotypic spectrum of POLR3B mutations: isolated hypogonadotropic hypogonadism without neurological or dental anomalies. Journal of Medical Genetics 2017;54:19-25

13. Ashrafi MR, Amanat M, Garshasbi M, Kameli R, Nilipour Y, et al. An update on clinical, pathological, diagnostic, and therapeutic perspectives of childhood leukodystrophies. Expert Rev Neurother. 2020;20(1):65-84. doi: https://doi.org/10.1080/14737175.2020.1699060

14. Wolf NI, Vanderver A, van Spaendonk RM, Schiffmann R, Brais B, et al. Clinical spectrum of 4H leukodystrophy caused by POLR3A and POLR3B mutations. Neurology. 2014;83(21):1898-905. doi: https://doi.org/10.1212/WNL

15. Dumay-Odelot H, Durrieu-Gaillard S, Da Silva D, Roeder RG, Teichmann M. Cell growth- and differentiation-dependent regulation of RNA polymerase III transcription. Cell Cycle. 2010;9(18):3687-99. doi: https://doi.org/10.4161/cc.9.18.13203

16. Cangiano B, Swee DS, Quinton R, Bonomi M. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism: peculiarities and phenotype of an oligogenic disease. Hum Genet. 2021;140(1):77-111. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-020-02147-1

17. Macintosh J, Michell-Robinson M, Chen X, Bernard G. Decreased RNA polymerase III subunit expression leads to defects in oligodendrocyte development. Front Neurosci. 2023;17:1167047. doi: https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1167047

18. Pelletier F, Perrier S, Cayami FK, et al. Endocrine and growth abnormalities in 4H leukodystrophy caused by variants in POLR3A, POLR3B, and POLR1C. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e660–74