Здоровое долголетие - что может сделать гинеколог?

АКТУАЛЬНОСТЬ

В настоящее время медицинская общественность проявляет все больший интерес к актуальному междисциплинарному направлению — anti-age-медицине (медицине «антистарения»), целью которой является индивидуализация выявления инволюционных изменений организма и комплексный междисциплинарный подход при их коррекции. Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением продолжительности жизни, а следовательно, и ростом популяции пожилых людей. В России количество женщин пери- и постменопаузального возраста составляет более 21 млн. Согласно мировым статистическим данным, средний возраст наступления менопаузы во всем мире составляет 48,8 года, с колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания женщин, в РФ он колеблется от 49 до 51 года. К 2030 г., по демографическим прогнозам, более 1,2 млрд вступят в период менопаузы [3][4]. Приверженность к терапии как важный аспект применения МГТ и индивидуальный подход стали приоритетными направлениями при выборе тактики лечения климактерических расстройств. Неотъемлемой частью данной концепции являются: определение лекарственной формы препаратов МГТ, подбор минимальной эффективной дозировки, использование режима терапии с учетом возраста, стадии репродуктивного старения (STRAW +10) и потребности пациентки [5].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Л. (1958 г.р.) обратилась в отделение эндокринной гинекологии ГНЦ РФ «ФГБУ НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ впервые в декабре 2003 г. в возрасте 45 лет с жалобами на обильные менструации в течение последнего года. По данным УЗИ органов малого таза, было выявлено образование правого яичника (фолликулярная киста правого яичника), которое периодически пациентка наблюдала с 2001 г. Проводилась неоднократно терапия препаратом дидрогестерон (20 мг в сутки) во II фазу цикла с регулярной менструало-подобной реакцией. В марте 2003 г. проведено РДВ по поводу полипа цервикального канала, по данным гистологического заключения — фиброзно-железистый полип. По данным УЗИ органов малого таза, в октябре 2003 г. аденомиоз, множественная миома матки небольших размеров, рецидив образования правого яичника (фолликулярная киста) 4 см в диаметре. Был повторно рекомендован курс приема дидрогестерона по 1 таблетке 2 раза в день по II фазе менструального цикла, менструалоподобная реакция регулярная. Далее в течение трех лет пациентка ежегодно проводила плановые гинекологические обследования, патологии выявлено не было. В 2006 г. в возрасте 47 лет женщина вновь обратилась в отделение эндокринной гинекологии с жалобами на нарушения менструального цикла по типу задержек до 50 дней в течение последнего года, усиление потливости и чувства жара днем даже без физической нагрузки, которое еще более усиливается на фоне «задержек» менструации; прибавку массы тела за последний год на 5 кг (в н.м. вес 70 кг) на фоне неизменного питания и образа жизни, а также перепады настроения. У пациентки 3 беременности, двое родов (естественные роды, вес детей 3,2 и 3,5 кг, гестационный сахарный диабет отрицает, грудное вскармливание до 1 года), одно искусственное прерывание беременности, половая жизнь регулярная, метод предохранения — барьерный. Из сопутствующих заболеваний следует отметить эпизодическое повышение АД не более 140 мм рт.ст. на фоне стрессовых ситуаций, которое участилось в последний год. Наследственный анамнез отягощен по сахарному диабету 2 типа (СД2) по материнской линии. ИМТ — 25,2 кг/м², ОТ — 89 см, АД на правой руке — 118/78 мм рт.ст., на левой руке — 121/80 мм рт.ст., ЧСС — 76 уд/мин. По данным гинекологического осмотра наружные половые органы развиты правильно, оволосение по женскому типу, шейка матки при осмотре в гинекологических зеркалах — без особенностей, матка увеличена до 6 недель условной беременности, неоднородная, бугристая, подвижная, пальпация безболезненная, придатки не пальпируются, область пальпации безболезненная. Выделения из половых путей слизистые, без запаха.

Данные лабораторных и инструментальных методов исследования

По данным маммографии выявлена доброкачественная дисплазия молочных желез, BIRADS 2, по результатам УЗИ малого таза — эхографические признаки аденомиоза, множественные узлы субсерозного расположения, max 2,5 см в диаметре, протокол УЗИ органов брюшной полости и почек показал диффузные изменения печени по типу жирового гепатоза, диффузные изменения поджелудочной железы (липоматоз), по данным ЭКГ и УЗИ щитовидной железы значимых изменений не выявлено. Биохимический анализ крови: общий белок — 71 г/л, АЛТ — 25 Ед/л (норма до 33), АСТ — 18 ЕД/л (норма до 32), ГГТ — 25 Ед/д (до 42), креатинин — 78 мкмоль/л, мочевина — 4,7 ммоль/л, мочевая кислота — 340 ммкмоль/л (150–350), общий холестерин — 5,9 ммоль/л, ЛПНП — 3,39 ммоль/л, ЛПВП — 1,1 ммоль/л, ТГ — 2,1 ммоль/л, 25-ОН-D — 43 нг/мл (пациентка ежедневно принимает 2000 МЕ колекальциферола), гормональный анализ крови: ТТГ — 1,2 мЕд/мл, ФСГ — 34 Ед/л, при повторном измерении — 17 Ед/л, ЛГ — 15 Ед/л, эстрадиол — 121 пмоль/л, пролактин — 125 мЕд/мл. Мазок на жидкостную онкоцитологию — NILM. Коагулограмма — нормокоагуляция. Клинический диагноз пациентки 47 лет, обратившейся в отделение эндокринной гинекологии: «Климактерический синдром. Период менопаузального перехода. Аденомиоз (по данным УЗИ). Миома матки с субсерозным расположением узла. Дислипидемия. Неалкогольная жировая болезнь печени. Избыточная масса тела (ИМТ — 25,2 кг/м²)». Пациентка отказалась от приема МГТ, опасаясь возможных побочных реакцией, поэтому ей было рекомендовано: негормональная коррекция вазомоторной симптоматики (чувства жара и потливость), согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерическое состояние» и международным протоколам [5][10], дидрогестерон 10 мг 1 таблетка 2 раза в день после еды с 16-го по 25-й дни менструального цикла — 6 месяцев, а также консультация диетолога и психолога/психотерапевта в НМИЦ эндокринологии, через 6 месяцев явка на консультацию для оценки клинического эффекта (в плане — инициация МГТ).

Через 6 месяцев на повторной консультации пациентка отметила, что на фоне приема дидрогестерона нет регулярной менструалоподобной реакции (МПР) или она очень скудная темно-коричневыми выделениями, прибавка массы тела продолжается, еще +4 кг за 6 мес (не обратилась на консультацию к диетологу и психоневрологу: «думала, справлюсь сама»), постоянную потливость, ночные поты 3–4 раза за ночь, тревожный, прерывистый сон, выраженные отеки утром. После очередной разъяснительной беседы пациентка согласилась принимать эстрадиол/дидрогестерон (1 мг/10 мг) по 1 таблетке 1 раз в день в одно и то же время суток без перерыва, пачка за пачкой, на последних таблетках 3-й пачки провести УЗИ малого таза, а также обратиться на консультацию диетолога и психолога/психотерапевта в НМИЦ эндокринологии с явкой на консультацию для оценки клинического эффекта и с результатами УЗИ малого таза через 3 мес.

В течение 4 лет пациентка ежегодно динамически наблюдалась в НМИЦ эндокринологии, продолжала принимать МГТ — эстрадиол/дидрогестерон 1/10. В последний год отметила отсутствие регулярной МПР реакции.

В 52 года на ежегодной плановой консультации пациентка переведена на эстрадиол/дидрогестерон 1/5 и продолжила ежегодное наблюдение.

В январе 2025 г. пациентка Л., 67 лет, отметила отсутствие жалоб и желание пройти ежегодное обследование на фоне приема МГТ (эстрадиол/дидрогестерон 0,5/2,5).

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является частью единой стратегии поддержания качества жизни и здоровья женщин в пери- и ранней менопаузе. Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ в настоящее время в России зарегистрированы следующие комбинации эстрогенов и гестагенов для терапии климактерических расстройств у женщин с интактной маткой: комбинации для циклического приема: эстрадиол валерат 2 мг + левоноргестрел 0,15 мг; эстрадиол 2 мг или 1 мг + дидрогестерон 10 мг; эстрадиола валерат 2 мг + ципротерон ацетат 2 мг; комбинации для непрерывного приема: эстрадиол 1 мг или 0,5 мг + дидрогестерон 5 мг или 2,5 мг соответственно; эстрадиол 1 мг или 0,5 мг + дроспиренон 2 мг или 0,25 мг соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно данным мировой статистики, ярко прослеживающимися демографическими тенденциями в настоящее время являются увеличение продолжительности жизни и общее старение населения [2]. Эти изменения ведут ко все большему увеличению доли женщин, находящихся в периоде постменопаузы, у 85% из которых менопауза сопровождается развитием патологических состояний, таких как вазомоторные симптомы, психоэмоциональные нарушения и урогенитальные расстройства. В этот период также возможно возникновение долгосрочных рисков для здоровья: переломов шейки бедра вследствие остеопороза, развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и т. д. [2][6]. Общепризнано, что менопаузальная гормональная терапия (МГТ) — наиболее эффективный и патогенетически обоснованный метод коррекции климактерических расстройств, являющийся основой поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе наряду с обязательным соблюдением здорового образа жизни [5][10][11]. В научных исследованиях показано, что МГТ может предотвратить вазомоторные симптомы в 75% случаев, снизить риски перелома шейки бедра на 30%, случаи развития сахарного диабета — на 30%; сердечно-сосудистую смертность — на 12–54%, а также дополнительно может снизить общую смертность на 31% у женщин в возрасте 50–59 лет [2][12]. В настоящее время применение МГТ в Российской Федерации (РФ) в доле от числа женщин в возрасте от 45 до 69 лет составляет 1,3%, что в 2,5 раза ниже, чем в странах Европейского Союза, и примерно в 5 раз ниже реальной потребности населения РФ. Экономический эффект, посчитанный через количество предотвращенных дней нетрудоспособности и сохраненных жизней, составляет 9,1 млрд руб. в год. Если МГТ в РФ будет принимать хотя бы такая же доля женщин, как и в развитых странах, медико-демографический и экономический эффекты возрастут в 2,5 раза по сравнению с настоящим уровнем и составят до 15,4 млрд руб. [2][6].

Для женщин, не нуждающихся в контрацепции, в перименопаузе рекомендовано стартовать с циклической низкодозированной терапии: например, 1 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона. Эффект лечения оценивают индивидуально через 1–2 месяца, и в случае сохранения симптомов возможно перейти на стандартную дозу комбинированного препарата, содержащего 2 мг эстрадиола. После старта и применения циклической комбинированной МГТ женщинам может потребоваться переход на непрерывную комбинированную МГТ в следующих ситуациях: через 1–2 года приема низкодозированной МГТ в циклическом режиме при возрасте женщины на момент начала терапии старше 50 лет; по достижении пациенткой среднего возраста менопаузы (51–52 года), при начале использования МГТ до 50 лет; при изменении характера менструалоподобной реакции: скудные мажущие выделения/полное отсутствие в течение 2 последовательных циклов.

Женщинам в постменопаузе (≥12 месяцев после последней менструации) рекомендуется использовать комбинированную МГТ в монофазном режиме и стартовать с низкодозированного препарата, содержащего в качестве эстрогенного компонента 1 мг эстрадиола (например, эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг). На фоне МГТ проводятся ежегодное обследование пациентки и оценка польза/риск продолжения лечения.

Через 3–5 лет приема низкодозированной комбинированной МГТ в монофазном режиме возможен переход на ультранизкодозированный препарат (например, эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг) [7][8].

С целью регистрации воспроизведенных препаратов проводятся клинические исследования их биоэквивалетности или терапевтической эквивалентности референтному (как правило, оригинальному) препарату [9].

Было проведено открытое рандомизированное перекрестное двухпериодное исследование биоэквивалентности препаратов PZT-02/2023 (Дидрогестерон) (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия) и препарата сравнения (Дюфастон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг (Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды/АО «ВЕРОФАРМ», Россия)) у здоровых субъектов женского пола в постменопаузе после однократного приема каждого из препаратов натощак. На основании полученных данных было показано, что исследуемые препараты характеризуются высокой степенью сходства показателей фармакокинетики.

Индивидуальные и усредненные профили фармакокинетических кривых дидрогестерона тестируемого и референтного препаратов имеют совпадающие формы. Препараты характеризуются близкими значениями относительной биодоступности и максимальной концентрации дидрогестерона. 90%-ные доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений AUC_0-t и C_max дидрогестерона тестируемого и референтного препаратов в исходных единицах полностью соответствуют допустимым пределам 80,00–125,00% (рис. 1).

Таким образом, по результатам клинического исследования биоэквивалетности был сделан вывод, что воспроизведенный препарат PZT-02/2023 (дидрогестерон), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), и референтный препарат Дюфастон®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг (Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды), являются биоэквивалентными. В ходе данного клинического исследования не было зарегистрировано нежелательных явлений (НЯ) и сделан вывод о сопоставимом профиле безопасности исследуемых препаратов, который можно охарактеризовать как хороший.

Было проведено открытое рандомизированное перекрестное двухпериодное исследование биоэквивалентности препаратов PZT-03/2023 (дидрогестерон + эстрадиол), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг + 0,5 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), и Фемостон® мини, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг + 0,5 мг (Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды), у здоровых субъектов женского пола в постменопаузе после однократного приема каждого из препаратов натощак. По результатам данного исследования был сделан вывод, что препараты PZT-03/2023 (Дидрогестерон + Эстрадиол), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг + 0,5 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), и Фемостон® мини, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг + 0,5 мг (Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды) являются биоэквивалентными (рис. 2 и рис. 3). Исследование также показало, что препараты обладают схожим профилем безопасности.

Было проведено открытое рандомизированное перекрестное двухпериодное исследование биоэквивалентности препаратов PZT-04/2023 (Дидрогестерон + Эстрадиол), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), и Фемостон® конти, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1 мг (Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды), у здоровых субъектов женского пола в постменопаузе после однократного приема каждого из препаратов натощак. По результатам данного исследования был сделан вывод: препараты PZT-04/2023 (Дидрогестерон+Эстрадиол), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), и Фемостон® конти, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг + 1 мг (Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды), являются биоэквивалентными (рис. 4 и рис. 5). Исследование также показало, что препараты обладают схожим профилем безопасности.

Было проведено открытое рандомизированное перекрестное четырехпериодное исследование биоэквивалентности препаратов PZT-22/2023 (Дидрогестерон+Эстрадиол и Эстрадиол [набор]) (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия) и препарата сравнения у здоровых субъектов женского пола в постменопаузе после однократного приема каждого из препаратов натощак. По результатам данного исследования был сделан вывод, что препараты PZT-22/2023 (Дидрогестерон + Эстрадиол и Эстрадиол [набор]), набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг + 2 мг и 2 мг (ООО «Фармасинтез-Тюмень», Россия), и Фемостон® 2, набор таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг + 2 мг и 2 мг (Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды), являются биоэквивалентными (рис. 6 и рис. 7), а также обладают схожим профилем безопасности.

Все упомянутые выше исследования были проведены в соответствии с Протоколом клинического исследования и соответствующими требованиями российского законодательства, и международными правилами проведения клинических исследований (ICH GCP). По результатам исследования можно сделать вывод о схожем профиле безопасности исследуемых препаратов. Согласно заключению по безопасности, переносимость препаратов была хорошей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Своевременная и индивидуально подобранная по показаниям менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является ключевым методом поддержания здоровья и качества жизни женщин, а также профилактики заболеваний, ассоциированных с менопаузой. У соматически здоровых женщин польза применения МГТ перевешивает возможные риски, но ситуация усложняется и требует особого внимания специалистов у коморбидных пациенток. При этом новым ожиданием человечества на сегодняшний день является активная старость. МГТ должна подбираться с учетом выраженности симптомов менопаузы, наличия сопутствующих заболеваний, переносимости препаратов и других персональных особенностей пациентки; также важно учитывать доступность в стране назначаемых лекарственных средств для длительного применения. Правильный алгоритм действий врача во многом будет обеспечивать эффективность проводимого лечения, безопасность, а также приверженность женщины к назначаемой терапии.

Среди препаратов, предназначенных для коррекции менопаузальных симптомов, комбинация эстрадиол/дидрогестерон соответствует всем критериям МГТ, согласно данным Клинических рекомендаций МЗ РФ «Менопауза и климактерическое состояние», а также международных обществ по менопаузе (IMS, EMAS, NICE). Линейка различных дозировок и режимов комбинации эстрадиол/дидрогестерон позволяет максимально персонализировать терапию климактерических расстройств и обеспечивает возможность ведения пациентки на протяжении всего периода — от пери- до постменопаузы, не меняя гестаген.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена с привлечением материалов клинических исследований по биоэквивалентности компании ООО «Фармасинтез-Тюмень».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.