Двухэнергетическая компьютерная томография в задаче дифференциальной диагностики образований надпочечников

ОБОСНОВАНИЕ

Дифференцирование инциденталом надпочечников, выявляемых различными методами инструментальной диагностики, представляет собой диагностическую проблему, имеющую важное значение для определения дальнейшей тактики лечения и прогноза пациента. По данным литературы, при компьютерной томографии (КТ) частота обнаружения инциденталом достигает 3–8% [1]. Хотя КТ с контрастным усилением (КУ) считается «золотым стандартом» для визуализации опухолей надпочечников, ее эффективность ограничена при дифференцировании аденом и злокачественных новообразований — адренокортикального рака (АКР) и феохромоцитом из-за значительного совпадения их характеристик на КТ [2]. В свою очередь, двухэнергетическая КТ (ДЭКТ) или спектральная КТ — это модификация КТ-исследования, при котором сканирование осуществляется при двух различных уровнях энергии рентгеновского излучения. Это позволяет выходить за рамки оценки рентгеновской плотности и дает возможность различать материалы за счет различного коэффициента ослабления рентгеновского излучения при разных энергиях разными тканями. ДЭКТ позволяет реконструировать виртуальные неконтрастные изображения (ВНИ), монохроматические изображения и карты распределения концентраций различных материалов (например, пары жир-вода, жир-йод, вода-йод) [3].

В зарубежной литературе имеются единичные, представляющие научный интерес публикации, посвященные применимости ДЭКТ в дифференциальной диагностике образований надпочечников, преимущественно — дифференциации аденом от метастазов. Так, в исследовании [4] проведен анализ изображений венозной фазы 160 образований надпочечников размером более 10 мм (104 аденомы, 56 метастазов). Получено, что значение концентрации йода аналогично рентгеновской плотности нативных изображений КТ с точки зрения дифференцирования аденом и метастазов (чувствительность 78%, специфичность 71%), в то время, как характеристика «концентрация йода»/«рентгеновская плотность ВНИ» продемонстрировала лучшую дискриминативную способность с чувствительностью 95% и специфичностью 95% при использовании порога 6,7. Кроме того, в исследовании по изучению возможностей ДЭКТ в дифференциальной диагностике аденом надпочечников от неаденом (преимущественно метастазы) [5] было показано, что значение жировой фракции, вычисляемое на основе алгоритма разложения на 3 компонента в ДЭКТ (вода, йод и жир) в венозной фазе КТ, обладает более высокой чувствительностью в выявлении аденом по сравнению с традиционными пороговыми значениями рентгеновской плотности на нативных изображениях. Так, при 100% специфичности чувствительность выявления аденом по жировой фракции составила 59%, тогда как при использовании порога ≤10 HU на нативных изображениях — 28%.

Также имеются публикации по исследованию применимости ДЭКТ в дифференциации аденом от феохромоцитом. В публикации [6] анализировались изображения ДЭКТ пациентов с патологически подтвержденными аденомами надпочечников (70 случаев) и феохромоцитомами (15 случаев). Авторы реконструировали виртуальные моноэнергетические изображения (ВМИ) при 40, 70 и 100 кэВ и исследовали различные параметры, включая концентрацию йода в артериальной и венозной фазах КТ, эффективное атомное число и наклон графика зависимости рентгеновской плотности в единицах Хаунсфилда (HU) от величины энергии. ROC-анализ продемонстрировал высокую диагностическую точность ВМИ при энергии 40 кэВ, концентрации йода в артериальной фазе и наклон графика зависимости рентгеновской плотности в HU от величины энергии. Значения AUC составили 0,818, 0,736 и 0,817 соответственно для дифференцировки аденом от феохромоцитом.

Важно отметить, хотя ДЭКТ и продемонстрировала перспективность в дифференциации различных поражений надпочечников на примере аденом и метастазов, аденом и феохромоцитом, в существующих работах нет конкретных доказательств ее применимости для диагностики других классов образований надпочечников, таких, как АКР. В свою очередь, уже накопленный опыт применения ДЭКТ доказывает, что методика может привести к сокращению количества исследований, снижению лучевой нагрузки, общей экономии средств и улучшению качества диагностики пациентов, что указывает на необходимость дальнейших исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование диагностической ценности характеристик ДЭКТ в дифференциальной диагностике образований надпочечников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, референс-центр лучевых методов диагностики.

Время исследования. С ноября 2024-го по август 2025 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Целевая популяция определялась критериями включения и исключения.

Критерии включения: наличие в медицинской базе данных результатов проведения ДЭКТ в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (далее — Центр) в нативную, артериальную, венозную и отсроченную фазу КУ; возраст≥18 лет; наличие патоморфологического заключения.

Критерии исключения: наличие артефактов движения на изображениях ДЭКТ в области надпочечников; диагноз, отличный от аденомы, феохромоцитомы, адренокортикальный рак; максимальная плотность солидного компонента менее 20 HU в случае аденом.

Блок-схема формирования выборки исследования приведена на рисунке 1.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Участники исследования подбирались в соответствии с критериями отбора до включения в исследование с формированием «удобной» для наблюдения исследователями выборки пациентов с образованиями надпочечников, зарегистрированных в медицинской информационной системе.

Дизайн исследования

Одноцентровое несравнительное одномоментное ретроспективное исследование.

Получение КТ-изображений и извлечение характеристик ДЭКТ

Изображения получены при положении пациента на спине с использованием компьютерного томографа Revolution CT (GE Healthcare, США) с использованием метода быстрого чередования напряжения на рентгеновской трубке между двумя уровнями 80 и 140 кВ во время одного оборота трубки. Сила тока на трубке 485 мА в артериальной и венозной фазе, 280 мА — в отсроченной фазе, 200 мА — в нативной фазе КТ. Сканирование выполнялось в спиральном режиме. Ширина коллимации — 128x0,625 мм, толщина среза — 0,625/1,25 мм, интервал между срезами — 1,25 мм, питч — 0,992.

Контрастное усиление осуществлялось с использованием двухколбового автоматического инжектора Medrad Stellant (Bayer, Германия) со скоростью подачи 3,5–4 мл/с в течение всего периода сканирования. Артериальная фаза проводилась через 10 секунд после срабатывания болюсного триггера, установленного на нисходящей части аорты на уровне диафрагмы (120 HU). Венозная фаза выполнялась на 30-й секунде от момента триггера, а отсроченная — через 10–15 минут после введения контрастного вещества.

Данные ДЭКТ получены с использованием специализированного программного обеспечения AW Server 3.2 Ext 6.0 (GE Healthcare, США). Оценка рентгеновской плотности и характеристик тканевых структур осуществлялась по монохроматическим изображениям 40, 70, 80 кэВ, картам двухкомпонентного разложения йод-вода, йод-жир и вода-жир.

Определение характеристик ДЭКТ проводил врач-рентгенолог с опытом работы более 5 лет. Проводился слепой анализ без доступа к клинической информации во избежание объект-ориентированных различий в интерпретации изображений ДЭКТ. Среднее, максимальное и минимальное значение рентгеновской плотности на изображениях 40, 70 и 80 кэВ, концентрации всех материалов в картах вода-йод, жир-йод и вода-жир измерялись путем ручного размещения округлой области интереса. Область интереса размещалась внутри образований надпочечников, охватывая максимально возможную сплошную зону на уровне сечения с максимальным диаметром очага, при этом избегая некротических и кистозных участков, кальцификации, нормальной паренхимы надпочечников, окружающей жировой ткани и сосудов. Также проводили измерения аналогичной методикой тех же показателей ДЭКТ для здоровой ткани надпочечников. Анализу подверглись артериальная, венозная и отсроченная фазы ДЭКТ в рамках стандартного протокола Центра.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с помощью языка программирования Python 3.9.21. В рамках описательной статистики количественные переменные выражены через медиану и межквартильный интервал, категориальные переменные выражены через частоту. Для сравнения количественных переменных среди анализируемых групп использовали тест Краскела-Уоллиса, для попарных сравнений применяли непараметрический тест Манна-Уитни, для сравнения категориальных переменных в группах — критерий χ².

Однофакторный анализ данных

Однофакторный анализ проводили в 2 этапа: сначала среди всех характеристик изображений и карт ДЭКТ с применением теста Краскела-Уоллиса выбрали те, которые характеризуются статистически значимыми различиями среди 3 классов: АКР, аденомы и феохромоцитомы. После отсечения неинформативных признаков проводили попарные сравнения с применением теста Манна-Уитни. На обоих этапах анализа проводили коррекцию на множественные сравнения. На первом этапе проводили глобальную коррекцию для всех тестов Краскела-Уоллиса с применением метода Бенджамини-Хохберга со значением FDR=0,05. На втором этапе проводили локальную коррекцию на множественные сравнения с применением поправки Бонферрони. В рамках однофакторного анализа данных для определения размера эффекта значимых признаков использовали метрики AUC, чувствительность и специфичность при попарных сравнениях, соответствующие максимальному значению индекса Юдена. Уровень значимости во всех случаях приняли равным 0,05.

Оценка 95% доверительного интервала

95% доверительные интервалы (95% ДИ) для значений медианы, чувствительности, специфичности и AUC в рамках однофакторного анализа оценивались с использованием непараметрического бутстрапа с количеством бутстрап-выборок, равным 1000.

Этическая экспертиза

Исследование рассмотрено и одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России (код протокола 20, 13.11.2024). Все пациенты дали письменное согласие на использование результатов обследования и лечения с научной целью.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Описание выборки

Среди 74 пациентов, включенных в исследование, у 48 пациентов (65%) было выявлено образование надпочечника справа, а у 26 (35%) — слева. Образования были разделены на 3 класса — аденомы высокой плотности (26 случаев), АКР (10 случаев) и феохромоцитомы (38 случаев). При анализе связи пола и возраста пациентов с классами образований надпочечников статистически значимой связи не обнаружено (табл. 1). В то же время имеется статистически значимая связь между объемом и классами образований надпочечников, наибольший объем характерен для АКР, наименьший — для аденом.

Основные результаты исследования

Однофакторный анализ характеристик ДЭКТ

Анализировались данные 3 классов образований надпочечников (АКР, аденомы, феохромоцитомы).

После проведения тестов Краскела-Уоллиса и тестов Манна-Уитни с коррекцией на множественные сравнения согласно алгоритму, описанному в разделе «Однофакторный анализ данных», в таблице 2 приведены 5 наиболее информативных (по значению AUC) признаков для каждой пары анализируемых диагнозов.

Наиболее информативными признаками для дифференциации АКР и аденом высокой плотности оказались характеристики с карт жир-йод (среднее значение концентрации жира) и вода-йод (среднее и максимальное значение концентрации воды) в артериальной и венозной фазе КТ. В отсроченной фазе наиболее информативными являются признаки карт 80 кэВ (среднее и максимальное значение рентгеновской плотности). При этом характеристикой с наибольшим значением AUC и при этом с максимальным значением чувствительности к АКР является среднее значение рентгеновской плотности на карте 80 кэВ в отсроченной фазе (AUC=0,92; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,82–0,99; p<0,001) с пороговым значением 28,4 HU, что позволяет утверждать, что среднее значение рентгеновской плотности на карте 80 кэВ в отсроченной фазе более 28,4 HU характерно для АКР, а меньше или равно — для аденом высокой плотности (чувствительность 100% (95% ДИ 88–100%) и специфичность 81% (95% ДИ 69–96%)) (рис. 2).

В рамках задачи дифференциальной диагностики АКР и феохромоцитом наиболее информативными являются признаки с карт вода-йод (среднее значение концентрации воды) и жир-йод (среднее значение концентрации жира) в венозной фазе КТ и характеристики с карт вода-жир (стандартное отклонение концентрации воды), йод-вода (стандартное отклонение концентрации йода), жир-вода (стандартное отклонение концентрации жира) в отсроченной фазе. Признаком с максимальным значением AUC и наибольшей чувствительностью к АКР является стандартное отклонение концентрации воды на карте вода-жир в отсроченной фазе (AUC=0,89; 95% ДИ: 0,79–0,97; p=0,001) с пороговым значением 430,3 мг/см³, что позволяет утверждать, что стандартное отклонение концентрации воды на карте вода-жир в отсроченной фазе более 430,3 мг/см³ характерно для феохромоцитом, а меньше или равно — для АКР (чувствительность 100% (95% ДИ 88–100%) и специфичность 74% (95% ДИ 63–95%)) (рис. 3).

Лучше всего для дифференциации феохромоцитом и аденом в анализируемой выборке показали себя признаки с карт 70 и 80 кэВ в артериальной и отсроченной фазах (максимальное и среднее значение рентгеновской плотности). Признаком с наибольшими значениями AUC и чувствительностью (к феохромоцитомам) является максимальное значение рентгеновской плотности на карте 70 кэВ в отсроченной фазе (AUC=0,82; 95% ДИ: 0,72–0,92; p<0,001) с пороговым значением 110 HU, что позволяет утверждать, что максимум рентгеновской плотности на карте 70 кэВ в отсроченной фазе более 110 HU характерен для феохромоцитомы, а меньше или равно — для аденомы высокой плотности (чувствительность 84% (95% ДИ 74–97%) и специфичность 77% (95% ДИ 58–92%)) (рис. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно накопленному опыту, известно, что ДЭКТ является перспективным инструментом для описания образований надпочечников, однако на настоящее время ее диагностическая эффективность до конца не выяснена по причине немногочисленности выборки пациентов с результатами ДЭКТ в публикациях и трудозатратности процедуры сбора данных ДЭКТ. В настоящее время в зарубежной и отечественной литературе отсутствуют исследования по применимости ДЭКТ в дифференциальной диагностике адренокортикального рака (АКР) — одной из важнейших проблем эндокринологии.

Наши результаты показывают, что наиболее информативным параметром в дифференциальной диагностике АКР и аденом высокой плотности, является максимальное значение рентгеновской плотности солидного компонента опухоли на монохроматическом изображении 70 кэВ в отсроченной фазе. Анализируемая выборка характеризуется более высокими значениями данного признака для АКР по сравнению с аденомами (для АКР характерны значения более 28,4 HU). Полученный результат согласуется с ожиданиями и связан с тем, что АКР характеризуются замедленным вымыванием контрастного вещества, что проявляется более высокими значениями рентгеновской плотности в отсроченной фазе на карте 70 кэВ.

Также значимыми диагностическими критериями для дифференциальной диагностики аденом и АКР являются признаки с карт вода-йод и жир-йод. Примечательно, что анализируемая выборка характеризуется более высокими значениями концентрации жирового компонента в АКР по сравнению с аденомами (для АКР характерно среднее значение концентрации жира на карте жир-йод в артериальной фазе больше 1021 мг/см³). Ожидалось, что аденомы надпочечников содержат большее количество внутриклеточного жира, а АКР должен характеризоваться меньшим содержанием жира или его отсутствием — данный параметр используется для их идентификации на нативных изображениях КТ. Однако важно понимать, что результаты исследования, демонстрирующие более высокие значения концентрации жира в АКР по сравнению с аденомами надпочечников при двухкомпонентном разложении жир-йод, не отражают реальное содержание жирового компонента в тканях, а связаны с особенностями двухкомпонентного разложения в ДЭКТ и особенностями анатомии исследуемых тканей. Карта жир-йод предполагает, что каждый воксель содержит только два материала. Однако АКР также включает компоненты, неучтенные в модели: кровь, плотный солидный компонент, которые в силу ограничений двухкомпонентной модели интерпретируются как жир. Поэтому необходимо подчеркнуть, что значения на картах ДЭКТ могут использоваться с целью дифференциации образований надпочечников как количественный параметр, без привязки к реальной концентрации жира, в связи с несоответствиями предположений модели реальному составу образования. Кроме того, наш результат согласуется с результатами другой работы [7], в которой также получено, что аденомы (в том числе с высоким содержанием жира) характеризуются меньшим значением концентрации жира на картах жир-йод по сравнению с отличными от аденом образованиями надпочечников (в исследовании рассматривали метастазы).

Публикации по дифференциальной диагностике феохромоцитом и АКР также не представлены в зарубежной и отечественной литературе. В нашей работе показано, что наиболее информативным является стандартное отклонение концентрации воды в тканях опухоли на карте вода-жир в отсроченной фазе со значением AUC 0,89 (для феохромоцитом характерны значения больше 430,3 мг/см³). Полученный результат может быть связан с большей гетерогенностью структуры феохромоцитом с чередованием гиперваскулярных и гиповаскулярных зон.

В дифференциальной диагностике аденом и феохромоцитом с помощью ДЭКТ наиболее информативным признаком является максимальное значение рентгеновской плотности солидного компонента опухоли на изображении 70 кэВ в отсроченной фазе КТ со значением AUC 0,82 (для феохромоцитом характерны значения более 110 HU). Информативность карты 70 кэВ в отсроченную фазу в дифференциальной диагностике аденом и феохромоцитом, вероятно, связана со значительным накоплением контрастного вещества феохромоцитомами и возросшей вследствие этого ролью признаков, подчеркивающих эту разницу в накоплении контраста. Меньшая информативность карт концентраций различных пар материалов, хотя они, казалось бы, тоже должны подчеркивать разницу в накоплении йода, вероятно, связана с ограничениями двухкомпонентной модели разложений, которые уже обсуждались. В работе [6] по исследованию признаков ДЭКТ в дифференциальной диагностике аденом и феохромоцитом подчеркивается более высокая концентрация йода в феохромоцитомах в артериальную фазу. Наибольшей значимостью в данной работе характеризуются виртуальные монохроматические изображения 40 кэВ со значением AUC 0,818 (ДИ: 0,714–0,922). Кроме того, в данном исследовании подчеркивается, что низкий уровень энергии 40 кэВ обеспечивает лучшую дифференциацию аденом надпочечников и феохромоцитом по сравнению с более высокими энергиями 70 кэВ и 100 кэВ. В нашем исследовании информативность монохроматических изображений 70 и 80 кэВ оказалась выше, чем изображений 40 кэВ. Возможной причиной такого результата является факт того, что подходы к реконструкции монохроматических изображений в томографе Revolution CT производителя General Electric (который использовался в нашей работе) и для томографа IQon Spectral CT производителя Phillips (который использовался в работе [6]) значительно отличаются: если в General Electric используется метод быстрого переключения напряжения на рентгеновской трубке, что ведет к генерации рентгеновских спектров с различными энергетическими характеристиками, то в Phillips принцип реконструкции основан на использовании детекторов с энергетическим разрешением с регистрацией фотонов разных энергий без переключения напряжения на трубке. Имеется исследование [8], показывающее различия в реконструируемых изображениях различными методами спектральной компьютерной томографии, что доказывает правомерность вышеприведенных суждений.

Несмотря на статистическую значимость полученных результатов, исследования характеризуется рядом ограничений, которые можно структурировать следующим образом.

• Объем выборки и распределение групп: небольшое количество случаев АКР (n=10) вместе с преобладанием феохромоцитом (n=38) и аденом высокой плотности (n=26) ограничивает статистическую мощность анализа для этой группы, влияет на обобщаемость результатов.
• Дизайн исследования: ретроспективный одноцентровый характер исследования повышает риск систематических ошибок в исследовании.
• Методологические аспекты: использование ручного размещения областей интереса при расчете характеристик ДЭКТ вводит операторскую зависимость в полученные результаты.
• Технические ограничения: применение конкретного оборудования (Revolution CT, GE Healthcare) и параметров сканирования не позволяет провести экстраполяцию выводов на другие аппаратные платформы.
• Клиническая применимость: полученные в исследовании пороговые значения характеристик ДЭКТ требуют валидации на независимых когортах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ДЭКТ доказала свою высокую диагностическую ценность в дифференциальной диагностике образований надпочечников. В сложных случаях, при наличии сомнительных результатов КТ, ДЭКТ позволяет получить дополнительную информацию, повышающую диагностическую точность метода в дифференциальной диагностике аденом, АКР и феохромоцитом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.