СОГЛАСИТЕЛЬНЫЙ ДОКУМЕНТ

• РКО — Российское Кардиологическое Общество\ Russian Society of Cardiology
• РОАГ — Российское общество акушеров-гинекологов\ Russian Society of Obstetricians and Gynecologists
• РАЭ — Российская ассоциация эндокринологов\ Russian Association of Endocrinologists
• ЕАТ — Евразийская Ассоциация Терапевтов\ Eurasian Association of Therapists
• АФР — Ассоциация флебологов России\ Association of Phlebologists of Russia
• РНМОТ — Российское научное медицинское общество терапевтов\ Russian Scientific Medical Society of Internists
• РАГГ — Российская ассоциация геронтологови гериатров\ Russian Association of Gerontologists and Geriatricians

Со-председатели:
Шляхто Е.В., Дедов И.И., Серов В.Н., Сухих Г.Т., Арутюнов Г.П., Сучков И.А., Драпкина О.М., Ткачева О.Н.

Ответственный секретарь рабочей группы: Орлова Я.А.

Рабочая группа:
Баранов И.И., Андреева Е.Н., Юренева С.В., Ярмолинская М.И., Сметник А.А., Виллевальде С.В., Козиолова Н.А., Сергиенко И.В., Явелов И.С., Игрюга О.Б., Григорян О.Р., Дудинская Е.Н., Золотухин И.А., Илюхин Е.А.

Эксперты:
Абашова Е.И., Аганезова Н.В., Алиева А.С., Артымук Н.В., Арутюнов А.Г., Бабенко А.Ю., Балан В.Е., Баранова Е.И., Беженарь В.Ф., Бобров С.А., Васюкова О.В., Габидуллина Р.И., Глезер М.Г., Григорьева Н.Ю., Губарева И. В., Густоварова Т.А., Дженина О.В., Доброхотова Ю.Э., Дубровина С.О., Енькова Е.В., Ермакова Е.И., Зырянов С.К., Иловайская И.А., Карахалис Л.Ю., Карева Е.Н., Каткова Н.Ю., Кирсанова Т.В., Коренная В.В., Кузнецова Т.Ю., Кулешов В.М., Макаренко Т.А., Мальцева Л.И., Мальчикова С.В., Мельниченко Г.А., Мингалева Н.В., Недогода С.В., Никулина С.Ю., Обоскалова Т.А., Петрова М.М., Плисюк А.Г., Подзолков В.И., Подзолкова Н.М., Протасова А.Э., Савельева И.В., Сандакова Е.А., Сахаутдинова И.В., Селихова М.С., Соколова Т.М., Сотникова Л.С., Спиридонова Н.В., Табеева Г.И., Тапильская Н.И., Тарловская Е.И., Фомин И.В., Хамошина М.Б., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шапошник И.И., Шестакова Е.А., Шестакова М.В., Шереметьева Е.В., Ших Е.В.

ВВЕДЕНИЕ

Распоряжением Правительства РФ от 29.12. 2022 г. № 4356-р утверждена Национальная стратегия действий в интересах женщин на 2023–2030 гг. Одной из важных задач государственной политики становится сохранение здоровья женщин всех возрастов, улучшение качества жизни и увеличение периода активного долголетия [1]. Для реализации этой стратегии в здравоохранении крайне важен междисциплинарный подход. Терапевтам совместно с акушерами-гинекологами необходимо выявлять женщин, вступивших в период менопаузального перехода, для своевременного оказания им необходимой помощи.

Климактерические симптомы могут нарушать ход жизни женщин на пике карьеры и семейной жизни: 75% женщин в возрасте 45–55 лет предъявляют жалобы на приливы; в 28,5% случаев это приливы средней или тяжелой степени выраженности; продолжительность симптомов может составлять 3–15 лет [2].

В настоящее время самым эффективным методом лечения этих проявлений служит менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Клинические рекомендации, обновленные РОАГ в 2025 г. «Менопауза и климактерическое состояние у женщины» служат основополагающим документом для врачей всех специальностей, определяющим стратегию ведения пациенток [3][4].

Наличие сердечно-сосудистых (ССЗ) и метаболических заболеваний не исключает возможность назначения МГТ с целью купирования климактерических симптомов и улучшения качества жизни. Однако нередко препятствием для использования этого вида гормональной терапии являются опасения врачей, боящихся принести пациенткам больше вреда, чем пользы.

Осторожность особенно важна, когда речь идет о женщинах, страдающих сопутствующими заболеваниями. Более того, следует признать, что качественных исследований по оценке безопасности МГТ при основных хронических неинфекционных заболеваниях и часто встречаемых коморбидных состояниях недостаточно.

Таким образом, цель согласительного документа: анализ всех доступных в настоящее время данных, полученных в ходе клинических исследований различного дизайна, и создание свода критериев приемлемости назначения МГТ женщинам с сопутствующими ССЗ и метаболическими заболеваниями.

Опираясь на представленный документ, врачи различных специальностей, консультирующие женщин в климактерии, получат доступный алгоритм, позволяющий избегать потенциально опасных ситуаций и обоснованно назначать МГТ в клинической практике.

РАЗДЕЛ 1. ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СИМПТОМЫ И КЛАССИФИКАЦИЯ МЕНОПАУЗЫ

Менструальный цикл — один из важнейших показателей здоровья женщины, и его регулярность может меняться в зависимости от стадии репродуктивного старения.

Рабочая группа по изучению стадий старения репродуктивной системы женщин (Stages of Reproductive Aging Workshop — STRAW) [5] выделяет три стадии репродуктивного старения: репродуктивная стадия, менопаузальный переход и постменопауза. Классификация этапов старения репродуктивной системы женщин STRAW+10 представлена на рис. 1.

Менопаузальный переход характеризуется нарушением регулярности менструальных циклов, которые служат отражением вариабельности гормональной секреции и овуляторной функции.

Менопауза — стойкое прекращение менструаций, это последняя самостоятельная менструация, обусловленная возрастным снижением гормональной активности и «выключением» репродуктивной функции яичников. Дата наступления менопаузы оценивается ретроспективно: спустя 12 мес отсутствия менструации [6][7].

Перименопауза включает период менопаузального перехода + 1 год после последней менструации.

Перименопауза начинается с нарушения регулярности менструального цикла («фаза менопаузального перехода») и длится до 1 года после полного прекращения менструаций. Эта фаза репродуктивного старения может наступать в широком возрастном диапазоне (от 42 до 58 лет) и длиться 4–8 лет [8].

Постменопауза — период жизни после последней менструации.

Климактерический синдром — комплекс вегетативно-сосудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания (или резкой потери) гормональной функции яичников и общего старения организма [9].

Средний возраст наступления менопаузы во всем мире составляет 48,8 года (95% доверительный интервал — ДИ 48,3–49,2 года) со значительными колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания женщин [10], в Российской Федерации он находится в диапазоне от 49 до 51 года [9]. Распространенность климактерических симптомов вариативна и зависит от ряда обстоятельств.

Вазомоторные симптомы чаще возникают в позднем периоде менопаузального перехода и особенно выражены в перименопаузе и первые годы постменопаузы [11][12]. Вазомоторными симптомами страдают почти 80% женщин в перименопаузе [13]. Нарушения сна встречаются у 39—47% женщин в перименопаузе и у 35—60% женщин в постменопаузе [14]. Приливы умеренной или тяжелой степени являются дополнительным, специфическим для лиц женского пола, маркером риска развития метаболических и ССЗ. Наиболее типичная жалоба пациенток с нарушениями сна — частые пробуждения (фрагментация сна). Другими проявлениями служат бессонница, трудности засыпания и ранние пробуждения. Нередко нарушения сна сочетаются с вазомоторными симптомами, а также с повышенной тревожностью, лабильностью настроения.

Среди лиц в возрасте 50 лет и старше в Российской Федерации остеопороз выявляется у 34% женщин, а частота развития остеопении составляет 43% [15].

Вазомоторные симптомы и другие проявления климактерического синдрома не только ухудшают качество жизни женщин и ограничивают их функциональные возможности, но и ассоциированы с повышением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 1,34 раза, риска любых ССЗ — в 1,48 раза [16].

У 15% женщин в перименопаузе и почти 80% женщин в постменопаузе отмечаются симптомы генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС) или вульвовагинальной атрофии (ВВА) [17]. Сухость влагалища, зуд и диспареуния (болезненность при половом акте) являются симптомами, связанными с ВВА.У 41% женщин в возрасте 50–79 лет есть хотя бы один из симптомов ВВА. Распространенность нарушений мочеиспускания (внезапное и непреодолимое желание помочиться, которое невозможно отсрочить, недержание мочи) у женщин зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет и до 41,4% при длительности постменопаузы более 20 лет [17].

Классификация менопаузы

По времени наступления выделяют:

– преждевременную менопаузу или преждевременную недостаточность яичников (до 40 лет);

– раннюю (40–44 лет);

– своевременную (45–55 лет) и

– позднюю (старше 55 лет).

По причине наступления выделяют естественную и ятрогенную (в том числе хирургическую менопаузу).

При преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) после гистерэктомии, на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов, внутриматочной системы, содержащей 52 мг левоноргестрела микронизированного (ЛНГ-ВМС) критерии STRAW+10 неприменимы.

РАЗДЕЛ 2. ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К МГТ

Показания и противопоказания к назначению МГТ определяются актуальными клиническими рекомендациями и инструкциями к конкретным препаратам.

Показания к назначению МГТ [4]:

– лечение вазомоторных симптомов умеренной и тяжелой степени, существенно снижающих качество жизни;

– лечение симптомов ГУМС, нарушение половой функции;

– профилактика постменопаузального остеопороза;

– восполнение дефицита эстрогенов при ПНЯ и ранней менопаузе, при двусторонней овариэктомии.

Противопоказания к назначению МГТ [4]:

– кровотечение из половых путей неясного генеза;

– рак молочной железы — РМЖ (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);

– диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (эндометрия, яичников, матки);

– острые и хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени;

– тромбозы (артериальные и венозные) и эмболии в настоящее время.

– инфаркт миокарда (ИМ);

– ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения.

– миома матки с субмукозным расположением узла;

– полип эндометрия;

– аллергия к компонентам МГТ;

– кожная порфирия (для эстрогенного компонента);

– прогестагензависимые новообразования (например, менингиома — для гестагенов).

РАЗДЕЛ 3. ВИДЫ МГТ И ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЕЕ НАЗНАЧЕНИЯ

Монотерапия гестагенами

Женщинам в периоде менопаузального перехода с целью профилактики гиперпластических процессов в эндометрии и регуляции менструального цикла показано применение гестагенов в циклическом режиме на срок не менее 10–14 дней.

В табл. 1 представлены зарегистрированные на территории Российской Федерации препараты для монотерапии гестагенами c целью регуляции менструального цикла и профилактики гиперпластических процессов в эндометрии.

Системная МГТ

Системная МГТ — наиболее эффективный метод лечения вазомоторных симптомов и других климактерических проявлений. Большинство лекарственных препаратов МГТ одобрены для профилактики постменопаузального остеопороза, за исключением ультранизкодозированных форм.

В табл. 2 представлены зарегистрированные на территории Российской Федерации препараты для системной МГТ.

Локальная МГТ

Локальная терапия эстрогенами. Локальная терапия эстрогенами (эстриолом) используется у женщин в пери- и постменопаузальный период с жалобами только на симптомы ГУМС: сухость влагалища, диспареунию или дискомфорт при половой жизни, мочевые симптомы (императивные и/или частые позывы на мочеиспускание, дизурия, рекуррентные инфекции мочевыводящих путей), связанные с этим состоянием [18].

При назначении локальных эстрогенов отсутствуют ограничения по возрасту и длительности постменопаузы. При недостаточном действии системной МГТ на симптомы ГУМС возможно дополнительное назначение локальных эстрогенов (ЛЭ) [19].

Эффективность локального эстриола 0,5 мг в лечении симптомов ГУМС/ВВА доказана в ходе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и систематических обзоров [20].

Длительные наблюдения (6–24 мес) показывают отсутствие влияния ЛЭ на эндометрий, поэтому дополнительное использование прогестагенов не требуется. ЛЭ не повышают риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), РМЖ, ССЗ, гиперплазии и рака эндометрия по данным наблюдательных исследований [21].

В табл. 3 представлены зарегистрированные на территории РФ препараты для локальной МГТ.

После отмены ЛЭ симптомы ГУМС возобновляются, что обосновывает необходимость длительного применения [22].

Локальная терапия прастероном. Прастерон (дегидроэпиандростерон) — эндогенное вещество стероидной природы, которое метаболизируется в андрогены и эстрогены только в клетках мочеполового тракта при местном применении. Прастерон имеет минимальный уровень абсорбции. При его применении сохраняются уровни эстрогенов в крови, соответствующие постменопаузальным значениям [23–27].

Основные принципы назначения МГТ:

1. Начало системной МГТ необходимо рассматривать у женщин моложе 60 лет и с длительностью постменопаузы менее 10 лет. Оптимальное время для начала МГТ — период пери- и ранней постменопаузы. Отсутствуют возрастные ограничения при назначении локальной терапии эстрогенами (эстриолом) симптомов ГУМС.
2. Терапевтическая цель должна заключаться в использовании наиболее подходящей минимальной эффективной дозы МГТ в соответствии с целями лечения.
3. Индивидуализация МГТ проводится с учетом факторов риска (ФР) развития РМЖ, ССЗ, остеопороза и переломов. Выбор дозы и лекарственной формы препарата, его состава, режима использования проводят с учетом возраста пациентки, стадии репродуктивного старения, гинекологических заболеваний (ПНЯ (первичная/вторичная), наличия интактной матки/гистерэктомии, эндометриоз), коморбидных состояний, ее предпочтений и потребностей.
4. Наличие показаний к назначению МГТ и отсутствие противопоказаний.
   Применение системной МГТ требует периодической коррекции дозировок в зависимости от стадии репродуктивного старения, возраста, эффективности и переносимости лечения. По мере увеличения возраста пациентки и длительности постменопаузы целесообразно снижать дозу МГТ.
5. Мониторинг лечения и регулярная (не реже 1 раз в год) переоценка польза/риск. Длительность терапии определяется целью терапии и балансом польза/риск.
6. При выборе МГТ учитывается профиль безопасности составляющих компонентов. Персонифицировать дозировку МГТ с учетом факторов риска — ФР (ССЗ, РМЖ, остеопороз, коморбидные состояния пациентки и др.) позволяет подбор минимальной эффективной дозировки и способа доставки лекарственных препаратов [14][15].

Назначение, коррекция или отмена МГТ, а также динамический контроль за эффективностью и переносимостью лечения находятся в зоне ответственности акушера-гинеколога.

РАЗДЕЛ 4. МГТ У ПАЦИЕНТОК С ОЖИРЕНИЕМ, МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ И НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Согласно имеющимся научным данным период естественного менопаузального перехода сопровождается постепенным формированием дефицита прогестерона; позднее, в период ранней постменопаузы, уровни эстрогенов и прогестерона резко снижаются [28][29].

Эстрогены играют важную роль в биологии жировой ткани: снижают число рецепторов к андрогенам в висцеральной жировой ткани, препятствуют распределению жировой ткани по висцеральному типу, благоприятно действуют на нейроэндокринный контроль пищевого поведения. Эстрадиол обеспечивает гомеостаз, участвует в регуляции утилизации и сохранения энергии; его дефицит постепенно приводит к развитию менопаузального метаболического синдрома (ММС) [30].

Выраженное снижение концентрации эстрогенов, сопровождающееся формированием относительной гиперандрогении у ряда женщин, рассматривается как основной фактор, вызывающий увеличение массы тела и перераспределение жира в организме у женщин в постменопаузе [31].

При этом выработка андрогенов надпочечниками не меняется, а в яичниках сохраняется продукция андрогенов тека-клетками. Вместе с тем вслед за снижением выработки эстрогенов яичниками снижается уровень глобулина, связывающего половые гормоны, что закономерно приводит к увеличению индекса свободных андрогенов. Кроме того, у женщин в постменопаузе увеличивается синтез андрогенов в периферических тканях внутри клетки в соответствии с концепцией интракринологии. Это способствует формированию физиологического сдвига в сторону относительного преобладания андрогенов над эстрогенами в ранней постменопаузе, при этом уровень тестостерона остается в пределах референсных значений [29][32–34].

В крупном исследовании SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) установлено, что изменение соотношения уровня эстрогенов и андрогенов в период менопаузального перехода, а не динамика их абсолютных значений является предиктором формирования ММС у женщин в дальнейшем [35].

Относительная гиперандрогения тесно связана с метаболическими нарушениями, включая резистентность к инсулину. Инсулин стимулирует синтез андрогенов и, кроме того, способен подавлять выработку глобулина, связывающего половые гормоны, в печени, что приводит к повышению уровней как общего, так и свободного тестостерона. Гиперандрогения, в свою очередь, способствует развитию инсулинорезистентности и висцерального ожирения. Сформировавшийся таким образом порочный круг причинно-следственных нарушений с течением времени может усугублять клинические симптомы гиперандрогении и резистентности к инсулину [29][36–41].

Инсулинорезистентность, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ) и абдоминальное ожирение — основные маркеры ММС [42]. По сравнению с репродуктивным периодом, женщины в период перименопаузы и ранней постменопаузы подвержены более высокому риску прогрессирования инсулинорезистентности [43].

Нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность признаны ключевыми патогенетическими механизмами формирования сахарного диабета (СД) 2-го типа. В свою очередь СД 2-го типа и метаболический синдром являются значимыми факторами риска развития атеросклеротических ССЗ и приводят к увеличению смертности от них [29][44–46]. С возрастом риск развития метаболического синдрома увеличивается у женщин в 5 раз. Распространенность ССЗ повышается у женщин с нарушениями углеводного обмена в 5 раз [47].

Снижение уровня эстрогенов у женщин с наступлением менопаузы сопровождается изменением регуляции энергетического гомеостаза, что приводит к избыточному накоплению жировой ткани [48][49]. Ожирение, особенно абдоминальное, тесно ассоциировано с метаболическим синдромом и значительно повышает риск развития кардиометаболических нарушений, что негативно влияет на прогноз и продолжительность жизни женщин [50].

Помимо дефицита эстрогенов относительная гиперандрогения и активация минералокортикоидных рецепторов в постменопаузе способствуют формированию висцерального ожирения, которое первоначально может носить скрытый характер в случае сохранения нормальной массы тела [29][51].

В свою очередь ожирение является основным ФР ряда других хронических заболеваний, включая СД 2-го типа и ССЗ. Женщины с индексом массы тела (ИМТ) ≥24,9 кг/м² имеют более высокий риск развития СД, а риск смерти от ССЗ у них в 4 раза выше, чем у женщин с нормальным ИМТ [29][37–41][52–56].

Ожирение является независимым ФР развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В РКИ WHI (Women’s Health Initiative) у женщин с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) отмечено трехкратное увеличение риска развития ВТЭО по сравнении с женщинами с нормальным ИМТ даже в группе плацебо [57].

Для практикующего врача важное значение имеет не только лечение пациентов с сформировавшимися метаболическими нарушениями и ССЗ, но и их первичная профилактика. Важным аспектом является снижение риска развития и обратимость ММС при своевременном изменении образа жизни, контроле/снижении массы тела, а также вовремя начатой патогенетически обоснованной терапии.

При ожирении нежелательно назначать препараты, содержащие гестагены с остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активностью, предпочтение отдается метаболически нейтральным прогестагенам [58]. После обнаружения связи минералокортикоидных рецепторов с дифференциацией жировой ткани установлена потенциальная роль прогестерона и прогестинов с антиминералокортикоидными свойствами в контроле массы тела и пролиферации жировой ткани [59].

На фоне снижения уровней эстрогенов у некоторых женщин возможно развитие абдоминального ожирения и повышение риска развития метаболических нарушений, сердечно-сосудистых осложнений (ССО), а также относительной гиперандрогении, которая сопровождается появлением поздних акне, алопеции, гирсутизма [4][60].

В случае развития гирсутизма или акне в период постменопаузы необходимо исключить такие патологии, как стромальная гиперплазия яичников, гормонпродуцирующая опухоль яичников или надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Иценко–Кушинга, образования щитовидной железы [61]. При выраженных признаках гиперандрогении необходимо углубленное исследование для уточнения причины и назначения патогенетической терапии. При подозрении на указанные состояния целесообразно направить пациентку к эндокринологу для дифференциальной диагностики причин гиперандрогенного состояния и назначения патогенетически обоснованной терапии [4][61]. Изолированные акне без гирсутизма (acne tarda) могут быть не связаны с гиперандрогенией.

Расространенность СД 2-го типа в популяции женщин составляет в 40–44 года — 1,2%, в 45–49 лет — 2,4%, в 50–54 года — 4,2%, в 55–59 лет — 9,4% [62]. Своевременное начало применения МГТ может отложить риск развития СД 2-го типа.

По данным метаанализа 107 исследований, МГТ снижает риск развития СД 2-го типа на 30% (отношение рисков — ОР 0,7; 95% ДИ 0,6–0,9), а при имеющемся СД на фоне МГТ происходит снижение уровня глюкозы в крови и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), а также наблюдается улучшение липидного состава крови и снижение артериального давления (АД) наряду со снижением степени абдоминального ожирения. На фоне монотерапии эстрогенами или комбинированной МГТ у женщин с СД 2-го типа не отмечено увеличения риска смерти от ССЗ [63].

При СД 2-го типа может быть назначен любой вид МГТ в отсутствие противопоказаний. При назначении комбинированной МГТ важно учитывать метаболические эффекты гестагена, входящего в состав комбинированной МГТ: следует остановить выбор на прогестагенах с нейтральным воздействием на метаболические процессы (микронизированный прогестерон, дроспиренон, дидрогестерон) [64].

Благоприятное влияние МГТ на углеводный обмен прекращается при отмене терапии.

Совместимость сахароснижающей терапии с МГТ, заместительной терапии левотироксином натрия (L-T4), тиреостатической и дофаминергической терапией с учетом путей введения отражена в табл. 4 [65].

Заболевания ЖКТ, связанные с нарушением всасывания, у пациенток с метаболическим синдромом

Снижение уровней эстрогенов и прогестерона в постменопаузе может быть ассоциировано с прогрессированием заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и усугублять риск развития мальабсорбционных состояний, особенно у пациенток с метаболическими нарушениями [66].

Синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция) возникает вследствие дисфункции тонкой кишки, поджелудочной железы с нарушением ее внешнесекреторной функции, заболеваний желчного пузыря [67]. При хронических воспалительных заболеваниях ЖКТ нарушаются процессы всасывания и конъюгации эстрогенов, ухудшается моторика ЖКТ, нарушается секреция желчных кислот, усиливается развитие жировой дистрофии печени, повышается риск формирования камней в желчном пузыре [68][69].

При наличии заболеваний ЖКТ, таких как врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция следует использовать трансдермальные формы эстрогенов [4][70].

Ключевые положения:

– На фоне дефицита прогестерона и эстрогенов в период ранней постменопаузы, при продолжающейся выработке андрогенов в яичниках и надпочечниках происходит формирование физиологического сдвига в сторону относительного преобладания андрогенов в ранней постменопаузе. При этом абсолютные значения уровня тестостерона соответствуют референсным для стадии репродуктивного старения.

– Физиологический сдвиг в сторону относительного преобладания андрогенов в постменопаузе ассоциирован с увеличением последующего риска развития метаболических и ССЗ, СД 2-го типа.

– При выраженных признаках гиперандрогении необходимо направление к эндокринологу для уточнения причины и назначения патогенетической терапии. При наличии клинических признаков гиперандрогении целесообразно добиваться антиандрогенного эффекта.

– Следует учитывать, что эстрогены обладают уникальной кардиопротективной ролью и прогрессирующее снижение их выработки ассоциировано с повышением риска развития ССЗ.

– МГТ оказывает благоприятное влияние на состав тела за счет уменьшения висцерального ожирения.

– В сочетании с применением МГТ у женщин с ожирением рекомендуется проводить образовательные беседы с целью коррекции привычного образа жизни и снижения массы тела.

– У женщин с сохраненной маткой следует остановить выбор на прогестагенах с нейтральным воздействием на метаболические процессы.

Своевременно начатая МГТ может отсрочить развитие СД 2-го типа.

– Пациенткам с СД 2-го типа может быть назначена МГТ. Выбор режима, состава и пути введения МГТ осуществляется на основе персонифицированного подхода.

– МГТ оказывает положительное влияние на гликемический профиль у женщин как без СД, так и с СД 2-го типа.

РАЗДЕЛ 5. МГТ У ПАЦИЕНТОК С ТРОМБОФИЛИЯМИ, ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕН, ВЕНОЗНЫМИ ЭМБОЛИЯМИ

5.1. Состав МГТ и риск развития венозных тромбоэмболических осложнений

Считается, что МГТ с использованием в ее составе пероральных эстрогенов повышает риск развития ВТЭО — тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) [71]. Однако этот эффект, отмеченный в РКИ и выполненных на их основе метаанализах, может быть во многом связан с назначением «тромбогенных» препаратов на основе конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА), а также с несвоевременным началом МГТ [72].

Так, по данным ретроспективного анализа баз данных QResearch и CPRD, выполненного с использованием метода случай—контроль, назначение комбинированной МГТ КЭЭ в сочетании с МПА ассоциировалось с наиболее высоким риском развития ВТЭО. Для перорального эстрадиола отмечено достоверное повышение риска развития ВТЭО и этот эффект был дозозависимым. В то же время для комбинации перорального эстрадиола с дидрогестероном риск развития ВТЭО не увеличивался вне зависимости от режима и дозы эстрадиола. Назначение трансдермального эстрадиола не было связано с увеличением риска развития ВТЭО как при монотерапии, так и в составе комбинированной МГТ. Вне зависимости от ИМТ назначение перорального эстрадиола в комбинации с дидрогестероном, трансдермального эстрадиола как в монотерапии, так и в комбинации с гестагеном, не было связано с увеличением риска развития ВТЭО. В когорте женщин, имевших в анамнезе эпизоды ВТЭО и/или получающих терапию антикоагулянтами, отмечено достоверное снижение риска развития ВТЭО при назначении трансдермального эстрадиола в монорежиме, а также отсутствие увеличения риска развития ВТЭО при комбинированном использовании трансдермального эстрадиола с гестагеном и перорального эстрадиола с дидрогестероном [73].

По данным наблюдательных исследований, на фоне применения трансдермального эстрадиола как в низких (<50 мкг/сут), так и в более высоких дозах в монорежиме, а также его сочетания с любым гестагеном в циклическом или непрерывном режимах, риск развития ВТЭО не увеличивался [73–76].

РКИ надлежащего методологического качества или иные клинические исследования по сопоставлению этих подходов пока отсутствуют.

В наблюдательном исследовании EURAS-HRT (более 30 тыс. женщин) был подтвержден долгосрочный профиль безопасности препаратов, содержащих дроспиренон, для МГТ в отношении ВТЭО. Риск развития ВТЭО на фоне МГТ с дроспиреноном был сопоставим, а риск развития клинически значимых артериальных тромбоэмболических осложнений (главным образом острого ИМ и ишемического инсульта) был достоверно ниже, чем при приеме другой МГТ (детальное сопоставление по составу и особенностям другой МГТ не проводилось) [77].

По имеющимся данным, применение трансдермальных эстрогенов не ассоциировано с повышенным риском развития ВТЭО. У женщин с ФР развития ВТЭ использование трансдермальных эстрогенов не повышало риск ВТЭ [78].

Следует отметить, что в ретроспективном исследовании Y. Vinogradova и соавт. (2019) [73] авторы указали на недостаточность данных для оценки современных препаратов для МГТ (эстрадиол с дроспиреноном, эстрадиол с норгестрелом или левоноргестрелом) и их сравнения с трансдермальной терапией. Исследования, показавшие, по мнению авторов, более высокий риск развития ВТЭО при применении пероральных препаратов в сравнении трансдермальными, относятся к периоду до 2012 г. В последнем систематическом обзоре по данной теме M.S. Goldstajn и соавт. (2023) [74] авторы отмечают, что данные, сравнивающие трансдермальный и пероральный способы введения МГТ, ограничены и имеют низкое методологическое качество, что требует проведения дополнительных исследований.

В рекомендациях Североамериканского менопаузального общество (The North American Menopause Society) 2022 г. также отмечается, что на до сих пор неизвестно, связан ли непероральный путь применения препаратов МГТ с более низким риском развития ВТЭО, РМЖ и ССО, при этом выбор прогестагена также может повлиять на риск развития ВТЭО [70].

В целом современная низкодозированная и ультранизкодозированная комбинированная пероральная МГТ с использованием эстрадиола представляется безопасной в отношении ВТЭО и по риску венозных тромбозов сопоставимой с трансдермальной МГТ [70][73]. Однако оценка пользы и риска при назначении МГТ, выбор лекарственного препарата, его состава и пути введения должны проводиться индивидуально, с учетом особенностей клинической картины и наличия ФР развития ВТЭО.

По данным ретроспективного анализа баз данных QResearch и CPRD, выполненного с использованием метода случай–контроль, не было отмечено увеличения риска развития ВТЭО для тиболона [73].

Локальная терапия эстрадиолом в связи с симптомами ГУМС и прастероном (ДГЭА) — по причине симптомов ВВА не приводит к увеличению риска венозных тромбозов и может использоваться у пациенток всех категорий [65][79].

ЛНГ-ВМС, содержащая 52 мг микронизированного левоноргестрела, также может быть использована как компонент МГТ. По данным исследований, применение ЛНГ-ВМС не приводило к повышению риска развития ВТЭО [80][81].

При принятии решения о возможности и составе МГТ следует учитывать, что риск развития ВТЭО нельзя рассматривать отдельно от других рисков развития тромбозов. Так что даже в случаях, когда не исключено некоторое повышение риска развития ВТЭО, этот эффект может нивелироваться снижением частоты артериальных тромбозов и других ССО, что в итоге обеспечит нейтральное или положительное воздействие на смертность [71][81][82].

Ключевые положения:

– Современная трансдермальная, содержащая эстрадиол, как в монорежиме, так и в комбинации с гестагеном, а также низкодозированная и ультранизкодозированная комбинированная пероральная МГТ с использованием эстрадиола безопасна в отношении ВТЭО.

– МГТ обеспечивает положительный баланс между снижением и повышением риска развития различных тромботических осложнений в пользу снижения частоты развития ССО, что обеспечивает нейтральное или положительное воздействие на смертность.

5.2. МГТ в различных клинических ситуациях, связанных с тромбозами

Венозные тромбозы

МГТ при остром ТГВ и/или ТЭЛА противопоказана.

Большинство экспертов рекомендуют отказаться от МГТ и у пациенток с ВТЭО в анамнезе [65][81][84]. Есть свидетельства отсутствия увеличения риска рецидива ВТЭО при трансдермальной МГТ на фоне лечения антикоагулянтами, однако данные о безопасности такого подхода после ВТЭО ограничены [76][78].

При тяжелых менопаузальных симптомах помимо локального применения эстрогенов возможно применение минимальной эффективной дозы трансдермального эстрадиола (<50 мкг/сут). Не исключается возможность применения ультранизкодозированной (0,5 мг эстрадиола) пероральной комбинированной МГТ при соответствующей антикоагулянтной терапии [75][76][83][84]. Не исключено также, что современная МГТ достаточно безопасна после планового прекращения использования антикоагулянтов у больных отдельных категорий с низким риском рецидива венозных тромбозов [76].

Имеющиеся данные не позволяют однозначно судить о риске, связанном с МГТ при остром тромбозе поверхностных вен (ТПВ) голени и ТПВ в анамнезе [85]. Решение о возможности применения современной пероральной и трансдермальной МГТ при ТПВ должно приниматься индивидуально, с учетом особенностей клинической ситуации, наличия ФР развития ВТЭО, а также наличия ТПВ в анамнезе как противопоказания к применению в инструкции к конкретному препарату.

В исследованиях по оценке риска развития ТГВ и/или ТЭЛА после перенесенного ТПВ не проводится разделение между тромбозом неварикозных и тромбозом варикозных поверхностных вен (варикотромбофлебитом). Варикотромбофлебит в первую очередь обусловлен наличием варикозного расширения вен, которое может быть устранено задолго до назначения МГТ.

Варикотромбофлебит в анамнезе следует считать ограничением для назначения МГТ при прямом указании на ТПВ в анамнезе как на противопоказание к применению в инструкции к конкретному препарату для МГТ.

Варикозное расширение вен

Наличие варикозного расширения вен не является противопоказанием к МГТ и не должно влиять на принятие решения о назначении МГТ. В настоящее время нет данных, что МГТ увеличивает риск развития тромбоза варикозно измененных вен (варикотромбофлебита). Проведение ультразвукового исследования вен нижних конечностей перед назначением МГТ не требуется.

Тромбофилии

Данных о безопасности МГТ при антифосфолипидном синдроме очень мало [78]. Из-за высокого риска венозных и/или артериальных тромбозов пероральная и трансдермальная МГТ у больных с антифосфолипидным синдромом не рекомендуется. Потенциально ее возможность не исключена у женщин с невысокой активностью заболевания или бессимптомными изменениями отдельных лабораторных показателей, не имеющих дополнительных ФР тромбозов [85].

Данные о безопасности МГТ при бессимптомных тромбофилиях ограничены. В некоторых исследованиях установлен повышенный риск развития ВТЭО при пероральной МГТ на фоне ряда тромбофилий (дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина, лейденская мутация гена фактора V, мутация гена протромбина G20210A, высокий уровень фактора свертывания крови VIII) [76][86]. Однако этого недостаточно для однозначного запрета пероральной МГТ на фоне бессимптомной тромбофилии, требуются дополнительные исследования данного вопроса.

Применение трансдермальных эстрогенов не повышает риск для женщин — носительниц генов протромботических мутаций (полиморфизмов фактора V — лейденская мутация, и гена протромбина G20210A) [76][78][86].

Решение о возможности назначения и составе МГТ следует принимать индивидуально с учетом сведений о наличии ранее выявленной бессимптомной тромбофилии, тяжести менопаузальных симптомов, наличия дополнительных ФР развития ВТЭО, а также указания определенных тромбофилий в перечне противопоказаний в инструкции к конкретному препарату для МГТ [70][76]. Обследование в целях выявления тромбофилий перед началом МГТ не рекомендуется.

Семейный анамнез тромбозов (венозный или артериальный тромбоз у родственников I степени родства в возрасте до 50 лет) указывает на повышенный риск развития ВТЭО, однако не служит основанием для запрета МГТ [17][70]. В рекомендациях NAMS 2022 г. и согласительном документе MHT Eligibility Criteria Group 2022 г. нет ограничений по семейному анамнезу в отношении какой бы то ни было формы МГТ [65][70].

В рекомендациях ASH 2023 г. в вопросе принятия решения о возможности назначения МГТ выделяются тромбофилии высокого риска развития ВТЭО (дефицит протеинов С, S или антитромбина), рассматриваются сценарии необходимости тестирования на указанные тромбофилии и рекомендуется воздержаться от назначения МГТ при их выявлении [87].

Для пациентки, имеющей родственников I или II степени родства с лабораторно подтвержденным дефицитом протеинов С, S или антитромбина, целесообразно проведение анализа на установленную в семье тромбофилию. При подтверждении наличия этих тромбофилий у обследуемой следует воздержаться от назначения эстрогенсодержащих препаратов. При исключении этих тромбофилий противопоказаний к проведению какой бы то ни было МГТ нет.

Для пациентки с семейным анамнезом тромбозов, в отсутствие в личном анамнезе ситуаций повышенного риска развития ВТЭО, связанных с изменением баланса женских половых гормонов (беременность, прием пероральных контрацептивов), целесообразно тестирование на дефицит протеинов С, S и антитромбина для принятия решения о возможности проведения МГТ. При выявлении этих тромбофилий следует воздержаться от назначения эстрогенсодержащих препаратов. При исключении этих тромбофилий противопоказаний к проведению какой бы то ни было МГТ нет. Принятие решения о целесообразности тестирования является прерогативой лечащего врача.

По имеющимся данным, трансдермальная МГТ не увеличивает риск развития ВТЭО у женщин с бессимптомной тромбофилией, однако свидетельства в пользу ее безопасности в этой клинической ситуации ограничены [76][78][86].

Ограничением для применения конкретного препарата является указание на семейный тромботический анамнез и/или наличие определенных тромбофилий как противопоказание к применению в инструкции.

Ключевые положения:

– Хронические заболевания вен, в том числе варикозное расширение вен нижних конечностей, не являются противопоказанием или ограничением для проведения МГТ.

– Абсолютным противопоказанием к проведению пероральной комбинированной МГТ служит острый ТГВ или ТЭЛА.

– Семейный анамнез тромбозов не является противопоказанием к проведению МГТ. Наличие семейного анамнеза тромбозов может быть основанием для проведения тестирования на дефициты протеинов С, S и антитромбина. Принятие решения о целесообразности тестирования является прерогативой лечащего врача.

– Наличие бессимптомной тромбофилии (без тромботического осложнения в личном анамнезе), за исключением дефицита протеинов С, S и антитромбина, не является противопоказанием к проведению МГТ.

5.3. МГТ при хирургических вмешательствах и госпитализации с острым нехирургическим заболеванием

В настоящее время нет доказательств пользы от отмены МГТ перед хирургическими вмешательствами или при госпитализации по поводу острого нехирургического заболевания (кроме тех, при которых МГТ противопоказана) [88].

При стратификации риска развития ВТЭО у подобных больных с помощью соответствующих шкал (например, шкала Каприни для оценки риска послеоперационных ВТЭО, шкалы Падуа (Padua) или IMPROVE VTE у госпитализированных нехирургических пациентов) продолжение МГТ рекомендуется рассматривать как дополнительный ФР развития ВТЭО. Тромбопрофилактика проводится в соответствии с рассчитанным риском и при необходимости обеспечивается назначением антикоагулянтов, которые полностью нивелируют протромботический эффект гормональных препаратов. Отмена МГТ при хирургических вмешательствах не требуется.

Ключевые положения:

– При госпитализации по поводу острого нехирургического заболевания или при проведении планового или экстренного хирургического вмешательства отмена МГТ не требуется.

РАЗДЕЛ 6. МГТ У ПАЦИЕНТОК С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В 1998 г. исследование HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), первое плацебо-контролируемое РКИ гормональной терапии (ГТ) эстрогенами и прогестином для вторичной профилактики ИБС у женщин в постменопаузе с установленной ИБС, не выявило пользы в отношении развития ССО и общей смертности при использовании ГТ. Результаты этого исследования являются аргументом против начала ГТ для вторичной профилактики ИБС [89].

Более поздний метаанализ 19 РКИ с участием 40 410 женщин в постменопаузе, получавших МГТ, не выявил значительного увеличения смертности от всех причин, от ССЗ или ИМ на фоне МГТ в рамках как первичной, так и вторичной профилактики ССО. Анализ в подгруппах, основанный на сроках начала МГТ, показал следующее [72]:

– у женщин, начавших МГТ в течение 10 лет после менопаузы, была более низкая смертность (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52–0,95) и меньшее число ССО (смерть от ССЗ и несмертельного ИМ; ОР 0,52; 95% ДИ 0,29–0,96);

– у женщин, начавших МГТ >10 лет от начала менопаузы, риск развития инсульта повышался без влияния на смертность или другие исходы ССЗ.

Сравнительных исследований по оценке безопасности тех или иных видов МГТ очень немного. В наблюдательном исследовании EURAS-HRT (более 30 тыс. женщин) при приеме МГТ с дроспиреноном риск развития острого ИМ и ишемического инсульта был достоверно ниже, чем при приеме другой МГТ. Однако детального сопоставления по составу и путям введения МГТ не проводилось [77]. В ретроспективном когортном исследовании с участием 268 596 корейских женщин показано увеличение риска развития ССЗ при приеме тиболона; прием эстрогена как отдельно, так и в комбинации с прогестагеном не увеличивал этот риск; дидрогестерон в составе комбинированной МГТ с эстрогеном был ассоциирован с достоверно более низким риском развития ССО [90]. В настоящее время начало МГТ не рекомендовано женщинам с установленным диагнозом ИБС, включая стенокардию [70], а ИМ служит противопоказанием к МГТ. Манифестация ИБС на фоне приема МГТ, как правило, предполагает ее отмену. Хотя авторы упомянутого исследования HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) по его результатам заключают, что, учитывая благоприятную картину ишемических событий после нескольких лет МГТ, женщинам с ИБС, получающим это лечение, можно его продолжить [91]. Метаанализ, включивший 5766 пациенток с имеющимися ССЗ, показал, что абсолютный риск смерти, развития ИМ, стенокардии или реваскуляризации у больных этой категории на фоне МГТ был низким (табл. 5). Таким образом, у пациенток с развившейся в процессе терапии ИБС, настроенных на продолжение МГТ, вопрос о ее отмене должен быть решен индивидуально совместно кардиологом и гинекологом.

У пациенток с инсультом в анамнезе рекомендуется избегать системной МГТ и требуется рассмотреть альтернативное (негормональное) лечение. В РКИ WHI (Women’s Health Initiative) повышенный риск развития ишемического инсульта отмечен как в группе комбинированной МГТ (ОР 1,37; 95% ДИ 1,07–1,76), так и в группе монотерапии эстрогенами (ОР 1,35; 95% ДИ 1,07–1,70), независимо от исходного риска [91][92]. В мета-анализе 4 исследований, включивших 719 участниц без ССЗ, риск развития инсульта повышался на МГТ (ОР 1,32; 95% ДИ 1,12–1,56) по сравнению с плацебо. В метаанализе исследований, выполненных в рамках вторичной профилактики ССЗ (5172 участницы в 5 исследованиях), отмечена тенденция к увеличению риска развития инсульта (см. табл. 6.1) [72]. Неатеросклеротическая/нетромботическая ИБС чаще встречается у женщин, однако в настоящее время нет достаточно данных для стратификации риска, связанным с применением МГТ, по подтипам заболевания. Для женщин 50–59 лет с ИМ в анамнезе без обструктивного поражения коронарных артерий (КА), спонтанной диссекции КА, коронарной микрососудистой дисфункции или коронарного вазоспазма требуется индивидуальный подход к назначению МГТ. Рекомендуется избегать системной МГТ при спонтанной диссекции КА из-за предполагаемой патофизиологической связи с уровнем женских половых гормонов. Эта рекомендация исходит из того, что >90% пациентов со спонтанной диссекцией КА — женщины.

При симптомах ГУМС у женщин с ССЗ может применяться локальная терапия эстриолом [4][21][70]. Необходимо обратить внимание, что в инструкциях к эстрогенам для локального применения содержаться те же противопоказания, что и к эстрогенам для системной МГТ. Это предупреждение основано не на данных научных исследований, а связано с международными требованиями обязательного указания единых противопоказаний для препарата, независимо от путей его введения [83]. Эстриол при локальном применении характеризуется минимальной системной абсорбцией и не метаболизируется в более активные формы эстрогенов (эстрадиол и эстрон), а уровни циркулирующего эстриола, эстрадиола и эстрона сохраняются в пределах нормальных значений для постменопаузы [93][94]. Результаты нескольких крупных обсервационных исследований подтвердили отсутствие повышенного риска неблагоприятных последствий для здоровья, включая ССЗ, ВТЭО и рак при использовании локальной МГТ эстриолом [95][96].

Ключевые положения:

– МГТ не рекомендована пациенткам с ИБС, а также с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атакой. Для лечения вазомоторных симптомов у этих пациенток должна применяться негормональная терапия.

– У пациенток с ИБС, развившейся в процессе МГТ, настроенных на ее продолжение, вопрос об отмене МГТ должен быть решен индивидуально в рамках консилиума, включающего кардиолога и гинеколога.

– Отсутствуют ограничения при назначении локальной МГТ для лечения симптомов ГУМС.

РАЗДЕЛ 7. МГТ У ПАЦИЕНТОК С ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

7.1. Дислипидемии

Клинические исследования показали, что по сравнению с плацебо или отсутствием лечения МГТ может значительно повысить уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), а также снизить уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛНП) и липопротеида-а — Лп(а) [97][99]. Следует отметить, что Лп(а) является независимым ФР развития ССЗ и, в частности повторного ишемического инсульта [100][101]. Статинотерапия оказывает слабое влияние на уровень этого проатерогенного липопротеида, о влиянии на него МГТ данные ограничены. В рамках анализа данных 90 тыс. пациенток в первичной профилактике не обнаружено достоверных различий по снижению уровня Лп(а) у пациенток, получавших и не получавших МГТ [102]. Противоречивые данные имеются в отношении действия МГТ на уровень триглицеридов (ТГ). В части исследований имело место достоверное повышение уровня ТГ [103], а в других работах не было обнаружено существенной разницы уровня ТГ между двумя группами, принимающих плацебо и МГТ [97][103–112].

В целом МГТ рассматривается как терапия, связанная с благоприятными изменениями параметров липидного обмена как при кратковременном, так и при длительном применении у женщин в постменопаузе. Однако есть особенности, связанные с дозами препаратов и способом их доставки.

Показано, что пероральная МГТ увеличивает концентрацию ТГ по сравнению с трансдермальной МГТ [99]. Умеренное, но достоверное повышение уровня ТГ даже на фоне терапии фенофибратом и/или полиненасыщенными жирными кислотами может оказать клинически значимое воздействие как на прогрессирование атеросклероза, так и на развитие панкреатита. Таким образом, для женщин с гипертриглицеридемией более безопасным выбором являются трансдермальная или низкодозированная МГТ либо тиболон.

В то же время пероральная МГТ связана с положительным влиянием на уровень ХС ЛНП, а концентрация именно этого проатерогенного фактора в наибольшей степени влияет на развитие атеросклероза и дестабилизацию атеросклеротических бляшек.

Вопрос о том, может ли МГТ в низких дозах оказывать такое же влияние на липидный состав крови, как и стандартные дозы МГТ, все еще остается неясным. Одно исследование показало, что по сравнению со стандартными дозами низкие дозы МГТ были связаны с более высокими уровнями ОХС и ХС ЛНП, более низким уровнем ТГ [113]. Другие исследования показали аналогичное преимущество в отношении ТГ в группе низких доз эстрогенов в составе МГТ, но не выявили существенных различий по уровням ОХС и ХС ЛНП между двумя группами (высоких и низких доз).

Кроме того, обнаружено, что низкие дозы эстрадиола в составе МГТ могут снижать уровень ХС ЛВП. Эпидемиологически низкий уровень ХС ЛВП в плазме был связан с повышенным риском развития ишемических ССЗ [114]. В совокупности преимущество низких доз МГТ и трансдермального пути введения эстрадиола в отношении липидного состава крови, возможно, ограничивается только уровнем ТГ.

Существуют противоречивые данные о влияния тиболона на липидный составкрови. Метаанализ, проведенный в 2021 г., показал, что тиболон снижает уровни ОХС, ХС ЛВП и ТГ. Концентрации ХС ЛНП значительно снижаются, если прием тиболона длится ≥26 нед [115]. В отношении влияния на Лп(а) различий между обычной МГТ и тиболоном не наблюдалось [116].

Имеются данные о повышенном риске развития ИБС у женщин, получавших комбинированную эстроген-гестагенную терапию, в отличие от женщин, получавших монотерапию эстрогенами [117]. К сожалению, ни в одном крупном РКИ липидный состав крови не оценивался в зависимости от типа используемого прогестагена. Одно из обсервационных исследований показало, что добавление прогестагенов ослабляет благоприятное влияние эстрогена на липидный состав крови [118], а метаанализ, проведенный в 2017 г., выявил отсутствие существенной разницы в снижении концентрации Лп(a) [115].

Хотя результаты ряда исследований продемонстрировали положительное влияние МГТ на липидный состав крови, необходимо подчеркнуть, что МГТ не рекомендуется для терапии дислипидемии и снижения риска развития ССЗ [119].

Ключевые положения:

– МГТ положительно влияет на липидный состав крови у женщин в пери- и постменопаузе.

– МГТ не рекомендуется в качестве терапии дислипидемии, поскольку изменения липидного состава крови на фоне МГТ минимальны и не сопоставимы с эффектами гиполипидемических препаратов.

– Пероральная МГТ может быть предпочтительным выбором у женщин с повышенным уровнем ХС ЛНП.

– Для женщин с гипертриглицеридемией более безопасным выбором являются трансдермальная, ультранизкодозированная МГТ или тиболон.

7.2. Артериальная гипертензия

Специфичные для женщин ФР развития АГ и ССЗ в более позднем возрасте включают время наступления менархе, указания в анамнезе на нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, миому матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, неблагоприятные исходы беременности, ПНЯ и менопаузу. Повышенный риск в течение репродуктивного периода жизни может способствовать более значительному увеличению риска развития ССЗ в пери- и постменопаузе [120–124].

При АГ, как и при других заболеваниях, выделяют половые и гендерные различия, которые оказывают влияние на эпидемиологию, патофизиологию и клиническое ведение.

В 2019 г. стандартизированная по возрасту распространенность АГ (систолическое АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст., или прием антигипертензивной терапии) во всем мире у женщин составила 32% [125]. При этом в Восточной Европе распространенность АГ у женщин в возрасте 30–79 лет колебалась между 34 и 46% [125]. Распространенность АГ увеличивается с возрастом [126], но имеет более выраженную тенденцию к снижению до наступления менопаузы у женщин по сравнению с таковой у мужчин того же возраста, с заметным повышением у женщин после наступления менопаузы [14]. После 65 лет распространенность АГ у женщин выше, чем у мужчин [125–127].

Траектории изменения в течение жизни у мужчин и женщин объясняются различиями механизмов регуляции АД, сочетанием половых и гендерных факторов [125][126]. У женщин до наступления менопаузы эстрогены способствуют снижению АД в контексте их общего вазопротекторного действия. Защита опосредована различными механизмами, в том числе эндотелиальной вазодилатацией за счет усиления пути выработки оксида азота и ингибирования активности симпатической нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы. Более того, эстрогены уменьшают выработку эндотелина, окислительный стресс и воспаление [124]. Прекращение функции яичников в результате естественного старения или хирургической менопаузы связано с повышенным бременем ФР кардиометаболических нарушений, включая увеличение массы тела, уровней глюкозы и ОХС в плазме крови, АД, что приводит к повышению риска развития ССЗ [123][124][128][129]. После менопаузы заметное снижение уровня эстрогенов частично объясняет, почему уровень АД и риск развития АГ увеличиваются [124][125]. Кроме того, в связи с резким снижением уровня прогестерона (природного антагониста альдостерона) происходит реактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с такими последствиями, как задержка жидкости, повышение АД [130].

Выделяют следующие специфичные для женщин патофизиологические характеристики АГ [131]:

– тесная связь ожирения с АГ;

– связь гинекологических нарушений (ановуляция, пролиферативные гинекологические заболевания) и неблагоприятного течения беременности преэклампсия, гестационный СД) с риском кардиометаболических нарушений и АГ;

– кардиовазопротективный эффект (в том числе вазодилатирующий) физиологического для репродуктивного возраста уровня эстрогена;

– фармакологическое использование эстрогена при наличии сформировавшейся дисфункции эндотелия может способствовать увеличению АД и риска развития ССЗ, введение экзогенных эстрогенов в дозировках, применяемых для МГТ, не оказывает негативное влияние на АД;

– прогестерон способствует лептин-опосредованной дисфункции эндотелия у женщин с ожирением до наступления менопаузы;

– более выражена чувствительность к натрию;

– более высокая частота развития воспалительных заболеваний, связанных с АГ и ССЗ.

В постменопаузе у женщин наблюдается более быстрое, чем у мужчин такого же возраста, увеличение жесткости артерий. У женщин пожилого возраста отмечается более высокая, чем у мужчин, ригидность аорты. Это, по-видимому, способствует развитию изолированной систолической АГ, неконтролируемой АГ, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), аортальному стенозу, что чаще встречается у женщин [132][133].

Установлено, что менопауза удваивает риск развития АГ даже после поправки на возраст и ИМТ [134]. Хотя МГТ содержит эстрогены, нет убедительных доказательств того, что АД будет значительно повышаться у женщин в менопаузе с АГ или без нее [135]. Однако после начала МГТ необходимо рекомендовать регулярное измерение АД для подтверждения сохраняющегося нормального АД или контроля уровня АД при антигипертензивной терапии [136][137]. В случае неконтролируемой АГ МГТ следует прекратить. Решение об отмене МГТ целесообразно принимать совместно с кардиологом.

Ключевые положения:

– МГТ может быть назначена при условии контроля АД.

– МГТ не назначается для первичной или вторичной профилактики ССЗ.

7.3. Курение

Курение значительно увеличивает опасность артериальных ССО и является ФР развития злокачественных новообразований.

Курение не является ФР развития ВТЭО при МГТ (включая комбинированную пероральную МГТ). Несмотря на то что курение не служит основанием для отказа от МГТ, в том числе комбинированными пероральными препаратами, необходимо соблюдать осторожность при назначении МГТ курильщицам, информировать их о рисках для здоровья, связанных с курением, и настаивать на прекращении курения. Женщинам, продолжающим курить, несмотря на все предостережения, следует сообщить, что курение помимо всех своих других негативных эффектов, может также поставить под угрозу успех МГТ [57][138–140].

Ключевые положения:

– Необходимо информировать женщин о рисках для здоровья, связанных с курением, и настаивать на его прекращении.

– У курящих женщин решение о возможности применения МГТ следует принимать с учетом совокупности всех ФР.

РАЗДЕЛ 8. МГТ В ОСОБЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХ

8.1. Атеросклероз периферических артерий

Среди женщин в возрасте 45–49 лет распространенность атеросклероза периферических артерий составляет 4,89%, в возрасте 50–55 лет — 5,73%, в возрасте 56–60 лет — 6,73%. Менопауза увеличивает риск развития каротидного атеросклероза в 2 раза [141]. Преждевременная и ранняя менопауза связана с увеличением объема и распространенности атеросклеротических бляшек [142].

Применение монотерапии эстрогенами у женщин в постменопаузе в течение года снижает риск развития атеросклероза периферических артерий на 52%, как показано в наблюдательном исследовании Rotterdam study [142]. В другом наблюдательном исследовании определено, что МГТ независимо от ее выбора снижает риск развития атеросклероза периферических артерий на 20% [144]. В последних наблюдательных исследованиях показан положительное действие эстрогенов на толщину интимы-медии сонных артерий только в ранний период после менопаузы (до 6 лет), в более поздний период, особенно после 10 лет, эстрогены способствуют прогрессированию атеросклероза [145].

МГТ не снижает риск прогрессирования атеросклероза у женщин с установленным атеросклеротическими ССЗ [146].

У больных ИБС в РКИ HERS и HERSII (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) комбинированная пероральная МГТ не обеспечила статистически значимого снижения числа осложнений, связанных с атеросклерозом периферических артерий [89][147].

В описательном обзоре R.S. Davies и соавт. [148] в качестве механизма, положительного влияния МГТ на течение периферического атеросклероза, обсуждается снижение уровня ХС ЛНП в сыворотке крови, повышение уровня ХС ЛВП и положительное воздействие на функцию эндотелия.

8.2. Хроническая сердечная недостаточность

В Российской Федерации по данным популяционного исследования ЭПОХА-ХСН распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) у женщин в возрасте 50 лет составляет 12,2%, в возрасте 60 лет — 26,2%, преимущественно с сохраненной ФВ ЛЖ [149]. Пятилетняя выживаемость больных с ХСН составляет не более 50% [150].

Ранняя постменопауза увеличивает риск развития ХСН на 33%, как выявлено в метаанализе трех наблюдательных исследований [151].

В РКИ после 10 лет лечения выявлено, что женщины, получающие пероральную терапию эстрогенами или комбинированную МГТ, назначенную в первые 7 мес в среднем после менопаузы, имели значительно ниже риск смерти, развития ХСН, ИМ без увеличения риска развития рака, ВТЭО или инсульта [152].

Пероральная и трансдермальная терапия эстрогенами, а также комбинированная МГТ у пациенток в возрасте 50 лет и старше с ХСН III–IV функционального класса и ФВ ЛЖ ≤35% неишемической этиологии обеспечила статистически значимое снижение общей смертности на 40%, как продемонстрировано в анализе в подгруппах РКИ BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial) [152].

Последний метаанализ 6 РКИ и наблюдательных исследований, в который были включены 25 047 женщин, не выявил статистической связи между любым вариантом МГТ и риском развития ХСН у женщин в постменопаузе. При этом снижение смертности от всех причин на 35% наблюдалось среди пациенток с ХСН, которые получали МГТ. В анализе возрастных подгрупп не замечено существенного изменения риска развития ХСН [153].

Анализ в подгруппах РКИ WHI (Women’s Health Initiative) показал, что монотерапия пероральными эстрогенами и комбинированная МГТ не увеличивает риск госпитализаций, связанных с ХСН, независимо от ФВ ЛЖ и возраста женщины при назначении МГТ [154].

По данным мониторинга за выпиской рецептов и визитами к врачу системы Medicare среди 10 млн женщин в возрасте 65 лет и старше, монотерапия эстрогенами статистически значимо снижала риск развития ХСН на 5%, комбинированная МГТ — на 4% [155].

8.3. Фибрилляция предсердий

Известно, что женщины во всех возрастных группах имеют более низкую распространенность фибрилляции предсердий (ФП) по сравнению с мужчинами, но смертность от всех причин у женщин выше: ФП независимо связана с двукратным увеличением риска смерти у женщин по сравнению с 1,5-кратным увеличением риска смерти у мужчин [156]. В наблюдательном исследовании ATRIA ежегодная частота развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, не принимающих варфарин, составила 3,5% у женщин по сравнению с 1,8% у мужчин [156]. До 2024 г. считалось, что женщины с дополнительными ФР развития инсульта, особенно в старшем возрасте (>65 лет), подвергаются большему риску развития инсульта, даже если принимают антикоагулянтную терапию, в то время как риск кровотечения при антикоагуляции у мужчин и женщин был одинаковым [157]. В новых рекомендациях Европейского общества кардиологов принято решение о том, что женский пол является лишь возрастным модификатором риска развития инсульта, а не независимым биологическим ФР [157]. При этом у женщин с ФП более выражены симптоматика и тяжесть инсультов.

В постменопаузе на 82% увеличивается риск формирования ФП [158]. Показано, что эстроген оказывает как защитное, так и проаритмическое действие на сердце [159].

Данные наблюдательного исследования BiomarCaRE Consortium в Европе продемонстрировали, что у женщин в постменопаузе (средний возраст 49,2 года) распространенность ФП составила 4,4%, что было взаимосвязано с увеличением риска развития инсульта на 42%, ИМ на 78%, а частота смертельных исходов увеличивалась более чем в 3,5 раза [159].

По данным анализа в подгруппах РКИ WHI (Women’s Health Initiative) и наблюдательных исследований комбинированная МГТ, монотерапия пероральными эстрогенами, применение тиболона увеличивают риск развития ФП [158][161–163].

Исследования, проведенные в последние годы, демонстрируют противоречивые данные в этом вопросе. В ретроспективном наблюдательном исследовании продемонстрировано, что применение МГТ, за исключением использования монотерапии эстрадиолом в комбинации его с прогестином, увеличивало риск развития ФП у женщин в менопаузе [164]. У женщин, принимающих ранее эстрадиол в сочетании с прогестином, отмечалось снижение риска формирования ФП с поправкой на факторы риска (p=0,027). Продолжающаяся МГТ представляла повышенный риск развития ФП. Степень риска варьировала в зависимости от конкретного типа эстрогена и прогестинов при сочетанном назначении. Результаты исследования указывают на то, что в отношении риска развития ФП пероральная эстрадиолсодержащая МГТ превосходит МГТ, содержащую пероральный лошадиный конъюгированный эстроген или тиболон.

Появились новые сведения мониторинга за выпиской рецептов и визитами к врачу системы Medicare среди 10 млн женщин в возрасте 65 лет и старше, в которых определено, что монотерапия эстрогенами и пероральная комбинированная МГТ статистически значимо снижала риск развития ФП на 4% независимо от вида МГТ [155].

Вклад локальных форм эстрогенов в развитие ФП у женщин в период менопаузы не определен.

8.4. Патология клапанов сердца

Возможность назначения пероральной МГТ у женщин в пери- и постменопаузе с патологией клапанов определяется наличием осложнений:

– при ФП и тромбах в камерах сердца — МГТ противопоказана;

– при ХСН неишемической этиологии и в отсутствие осложнений МГТ может быть назначена в рамках междисциплинарного консилиума [165].

8.5. Легочная гипертензия

Половые различия влияют не только на распространенность легочной гипертензии (ЛГ) независимо от ее патогенеза, но и на ее тяжесть, реакцию на лечение и результаты выживаемости [166]. Хотя женщины более восприимчивы к развитию ЛГ, у них также отмечаются лучшая реакция на лечение и более высокая выживаемость по сравнению с мужчинами [166]. Эти различия были названы «эстрогенный парадокс» с положительным влиянием эстрогена на течение и прогноз [167].

Результаты исследований, касающиеся использования МГТ при ЛГ, противоречивы. В экспериментальных исследованиях выявлено, что МГТ может улучшить состояние правых отделов сердца и снизить давление в легочной артерии [168]. Тем не менее крупное одноцентровое исследование, проведенное в 2020 г., не выявило существенных различий в эндо- или экзогенном воздействии половых гормонов в отношении развития и прогрессирования ЛГ [168].

РАЗДЕЛ 9. МИГРЕНЬ

Мигрень в популяции стран Европы и США встречается у 17% женщин и 8% мужчин. Взрослые женщины болеют в 2,5–3 раза чаще, чем мужчины [169].

Установлена зависимость частоты приступов мигрени от колебаний уровней половых стероидных гормонов.

Выделяют две основные формы мигрени: без ауры (до 80% всех случаев) и с аурой (20% всех случаев) — аура представляет собой преходящие неврологические нарушения (зрительные, чувствительные и/или речевые симптомы), предшествующие головной боли [170]. Мигрень с аурой сопряжена с двукратным увеличением риска развития инсульта [171].

При подозрении на мигрень у женщин в постменопаузе необходима консультация невролога для исключения другой патологии.

Поскольку данные о взаимосвязи между МГТ и мигренью отсутствуют, нельзя сделать вывод, что мигрень служит противопоказанием к МГТ [172].

Мигрень без ауры совместима практически с любыми вариантами и режимами МГТ. Непрерывная комбинированная МГТ в меньшей степени провоцирует головную боль, чем циклический режим, особенно при использовании низких доз эстрогена [173]. Мигрень с аурой не служит противопоказанием к МГТ. При мигрени с аурой следует использовать минимальную дозу эстрогенного компонента, биодентичного натуральному, которая эффективно контролирует вазомоторные симптомы [172]. Возможно использование трансдермальных эстрогенов в качестве монотерапии, которые обеспечивают стабильную плазменную концентрацию эстрадиола без резких пиковых суточных колебаний и позволяют минимизировать риск возникновения приступов мигрени или в комбинации с внутриматочной системой, содержащей 52 мг левоноргестрела микронизированного (ЛНГ-ВМС) [172][174].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показания и противопоказания к назначению менопаузальной гормональной терапии определяются актуальными клиническими рекомендациями и инструкциями к конкретным препаратам.

Свод критериев приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями приведен в Приложении 1. Для унификации рекомендаций были определены следующие категории в соответствии с международной номенклатурой ВОЗ [65].

КАТЕГОРИЯ 1 — нет ограничений для использования МГТ;

КАТЕГОРИЯ 2 — польза от применения МГТ превышает риски;

КАТЕГОРИЯ 3 — возможные риски превышают пользу;

КАТЕГОРИЯ 4 — не рекомендуется применение МГТ.

При обращении женщины с жалобами на приливы, потливость, сердцебиения врачу необходимо провести опрос с целью выявления взаимосвязи жалоб с возможными климактерическими нарушениями. Опрос должен включать сведения о дате последней самостоятельной менструации, нарушении регулярности менструального цикла и текущем приеме гормональной контрацепции или менопаузальной гормональной терапии. В случае подозрения на связь жалоб с климактерическими расстройствами необходимо направить женщину на консультацию к акушеру-гинекологу.

Назначение менопаузальной гормональной терапии, коррекция дозы, смена лекарственного средства, прекращение менопаузальной гормональной терапии, ежегодный динамический контроль за эффективностью/переносимостью лечения, актуализацию целей терапии и оценку баланса польза/риск проводит акушер-гинеколог (Приложения 2 и 3).

При выявлении/подозрении на наличие нежелательных явлений, ассоциированных с приемом менопаузальной гормональной терапии врачом негинекологического профиля пациентке должна быть рекомендована консультация акушера-гинеколога.

При выявлении/подозрении на наличие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний акушерами-гинекологами пациентке должна быть рекомендована консультация врача терапевтического профиля.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

ПРИЛОЖЕНИЕ 4