Анализ ассоциации полиморфизмов генов VDR и CASR с развитием нефролитиаза у больных первичным гиперпаратиреозом

Вопросы патогенеза нефролитиаза (НЛ) при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) остаются не до конца понятными. Между тем выявление НЛ у больных с верифицированным ПГПТ является абсолютным показанием к паратиреоидэктомии. Проводятся различные исследования, направленные на поиск предикторов развития НЛ у больных с ПГПТ. Активно изучается роль генетических маркеров, прежде всего генов, регулирующих кальций-фосфорный обмен.

Цель исследования — оценить роль полиморфизмов генов VDR и CASR в развитии НЛ у больных ПГПТ.

Материал и методы. Проведено одномоментное исследование с включением 203 пациентов с подтвержденным ПГПТ, из которых у 114 имелся НЛ. Всем больным было проведено исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена, уровня ПТГ, витамина D, фильтрационной функции почек. Генетическое исследование полиморфизмов гена VDR (FokI, TaqI, BsmI, ApaI, Cdx2)проведено у 169 пациентов (113 с НЛ, 56 без НЛ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом; у 187 пациентов (110 с НЛ, 77 без НЛ) исследовали три полиморфизма CASR (A986S, R990G, Q1011E) методом прямого секвенирования ПЦР-ампиклонов лейкоцитарной ДНК.

Результаты. Достоверных различий в частоте генотипов и аллелей исследуемых генов между двумя группами получено не было. По данным логистического регрессионного анализа, единственным прогностическим фактором развития НЛ являлся уровень ионизированного кальций.

Выводы. Исследованные гены не могут быть использованы в качестве предикторов развития НЛ. Возможно, необходимо исследование других генов.

1. Bilezikian JP, Silverberg SJ. Clinical spectrum of primary hyperparathyroidism. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1(4):237-245. doi: 10.1023/a:1026508829397.

2. Berger AD, Wu W, Eisner BH, et al. Patients With Primary Hyperparathyroidism—Why Do Some Form Stones? The Journal of Urology. 2009;181(5):2141-2145. doi: 10.1016/j.juro.2009.01.028.

3. Pallan S, Rahman MO, Khan AA. Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. BMJ. 2012;344:e1013. doi: 10.1136/bmj.e1013.

4. Yu N, Donnan PT, Leese GP. A record linkage study of outcomes in patients with mild primary hyperparathyroidism: the Parathyroid Epidemiology and Audit Research Study (PEARS). Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(2):169-176. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03958.x.

5. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nephrolithiasis and renal calcifications in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2377-2385. doi: 10.1210/jc.2011-0569.

6. Перетокина Е.В., Мокрышева Н.Г. “Нефролитиаз при первичном гиперпаратиреозе, современный взгляд”. // Ожирение и метаболизм. – 2014. – Т. 11. – №3 – С. 3-8. [Peretokina EV, Mokrysheva NG. Nephrolithiasis in primary hyperparathyroidism: a contemporary look. Obesity and metabolism. 2014;11(3):3-8.] doi: 10.14341/omet201433-8.

7. Söreide JA, van Heerden JA, Grant CS, et al. Characteristics of patients surgically treated for primary hyperparathyroidism with and without renal stones. Surgery. 1996;120(6):1033-1038. doi: 10.1016/s0039-6060(96)80051-1.

8. Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, et al. Renal stones and calcifications in patients with primary hyperparathyroidism: associations with biochemical variables. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1093-1100. doi: 10.1530/EJE-12-0032.

9. Мирная C.C., Пигарова Е.А., Беляева А.В., Мокрышева Н.Г., и др. “Роль кальций-чувствительного рецептора в поддержании системы кальциевого гемостаза”. // Остеопороз и остеопатии. – 2010. – №3 – С. 31-36. [Mirnaya SS, Pigarova EA, Belyaeva AV, Mokrysheva NG, et al. Rol’ kal’tsiy-chuvstvitel’nogo retseptora v podderzhanii sistemy kal’tsievogo gemostaza. Osteoporoz i osteopatii. 2010;3:31-36. (In Russ.)].

10. Han G, Wang O, Nie M, et al. Clinical phenotypes of Chinese primary hyperparathyroidism patients are associated with the calcium-sensing receptor gene R990G polymorphism. Eur J Endocrinol. 2013;169(5):629-638. doi: 10.1530/EJE-13-0441.

11. Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T, Soldati L. Genetics and calcium nephrolithiasis. Kidney Int. 2011;80(6):587-593. doi: 10.1038/ki.2010.430.

12. Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, et al. Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone-forming patients. J Am Soc Nephrol. 2002;13(10):2517-2523.

13. Vezzoli G, Terranegra A, Arcidiacono T, et al. Calcium kidney stones are associated with a haplotype of the calcium-sensing receptor gene regulatory region. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(7):2245-2252. doi: 10.1093/ndt/gfp760.

14. Scillitani A, Guarnieri V, Battista C, et al. Primary hyperparathyroidism and the presence of kidney stones are associated with different haplotypes of the calcium-sensing receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):277-283. doi: 10.1210/jc.2006-0857.

15. Corbetta S, Baccarelli A, Aroldi A, et al. Risk factors associated to kidney stones in primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2014;28(4):122-128. doi: 10.1007/bf03345354.

16. Lin Y, Mao Q, Zheng X, et al. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and the risk of urolithiasis: a meta-analysis. Urol Int. 2011;86(3):249-255. doi: 10.1159/00032949.

17. Аполихин И.О., Сивков А.В., Константинова О.В., и др. “Поиск полиморфных вариантов кандидатных генов мочекаменной болезни в российской популяции”. // Клиническая и экспериментальная урология. – 2013. – №3 – С. 56-60. [Apolikhin OI, Sivkov AV, Konstantinova OV, et al. The search for the polymorphic variants of the gene candidates of urolithiasis in Russian population. Experimental & clinical urology. 2013;(3):56-60. (in Russ.)].

18. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT, Jr., Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary H. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):335-339. doi: 10.1210/jc.2008-1763.