Preview

Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России.

https://doi.org/10.14341/probl201561514-25

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования — изучить молекулярно-генетические и клинические особенности сахарного диабета типа MODY2 и MODY3 у детей.

Материал и методы. Молекулярно-генетическое исследование генов GCK и HNF1α было проведено у 169 человек с нарушениями углеводного обмена, диагностированными в возрасте до 18 лет и клинически интерпретироваными как проявления MODY. У 62 пациентов с верифицированным MODY2 и 18 пациентов с MODY3 проведен анализ клинических данных при диагностике нарушений углеводного обмена и при динамическом наблюдении.

Результаты. Отношение MODY2 к MODY3 составило 3,4:1. Нарушения углеводного обмена при MODY2 диагностировались раньше, чем при MODY3: в 7,8 года (4,0; 10,5) против 11,8 года (9,7; 13,5) (p<0,01). Степень нарушений углеводного обмена была менее выражена при MODY2 у 22,4% пациентов показатели углеводного обмена (уровень HbA1c, гликемия натощак и на 120-й мин перорального глюкозотолерантного теста) были ниже диабетических значений, при MODY3 эти показатели соответствовали диагнозу сахарный диабет в 100% случаев. Пациенты с MODY2 реже получали сахароснижающую терапию. Нарушения углеводного обмена у одного из родителей пробандов были диагностированы раньше при MODY3 — в 24 года (18,5; 35,3) против 32 лет (27; 37) при MODY2 (p<0,05), и родители чаще получали сахароснижающую терапию — в 94,4% против 22,2% соответственно (p<0,01).

Заключение. Данное, наиболее крупное в России, исследование позволяет констатировать более частую встречаемость MODY2 в детском возрасте, более мягкое течение заболевания с менее выраженной дисфункцией β-клеток, чем при MODY3.

Об авторах

Тамара Леонидовна Кураева
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России; ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Россия
д.м.н., зав. детским отделением сахарного диабета Института детской эндокринологии, ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация; проф. кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова


Елена Александровна Сечко
ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Россия
аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета


Любовь Иосифовна Зильберман
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России; ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Россия
к.м.н., старший научный сотрудник Института детской эндокринологии ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова


Ольга Николаевна Иванова
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России
Россия
к.б.н., в.н.с., зав. лабораторией генетики и клинической иммунологии, ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация


Александр Юрьевич Майоров
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России; ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Россия
д.м.н., зав. отделением программного обучения и лечения больных сахарным диабетом, ФГБУ Эндокринологический научный центр; доцент кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова


Екатерина Олеговна Кокшарова
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России
Россия
аспирант


Валентина Александровна Петеркова
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России; ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова"
Россия
д.м.н. член-корр. РАН, директор Института детской эндокринологии ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация; профессор кафедры эндокринологии и диабетологии


Иван Иванович Дедов
ФБГУ "Эндокринологический научный центр" Минздрва России
Россия

д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ Эндокринологический научный центр



Список литературы

1. Craig ME, Hattersley A, Donaghue KC. Definition, epidemiology and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2009;10:3-12. doi: 10.1111/j.1399-5448.2009.00568.x.

2. Ширяева Т.Ю.,Андрианова Е.А., Сунцов Ю.И. “Динамика основных эпидемиологических показателей сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков в Российской Федерации (2001—2011 гг.)”. //Сахарный диабет. 2013;16:3:21-29. [Shiryaeva TYu, Andrianova EA, Suntsov YuI. Type 1 diabetes mellitus in children and adolescents of russian federation: key epidemiology trends. Diabetes mellitus. 2013(3):21-29. (In Russ.).] doi: 10.14341/2072-0351-813.

3. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, et al. Maturity-onset diabetes of the young (mody): how many cases are we missing? Diabetologia. 2010;53(12):2504-2508. doi: 10.1007/s00125-010-1799-4.

4. Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, et al. Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in hnf1α, hnf4a, and glucokinase: results from the search for diabetes in youth. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013;98(10):4055-4062. doi: 10.1210/jc.2013-1279.

5. Irgens HU, Molnes J, Johansson BB, et al. Prevalence of monogenic diabetes in the population-based norwegian childhood diabetes registry. Diabetologia. 2013;56(7):1512-1519. doi: 10.1007/s00125-013-2916-y.

6. Fendler W, Borowiec M, Baranowska-Jazwiecka A, et al. Prevalence of monogenic diabetes amongst polish children after a nationwide genetic screening campaign. Diabetologia. 2012;55(10):2631-2635. doi: 10.1007/s00125-012-2621-2.

7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Петеркова В.А., Ремизов О.В. //Ожирение. М.:МИА. 2004;456. [Dedov II, Mel’nichenko GA, Peterkova VA, Remizov OV. Obesity. Moscow: MIA. 2004;456. (In Russ.)].

8. Hager J, Blanche H, Sun F, et al. Six mutations in the glucokinase gene identified in mody by using a nonradioactive sensitive screening technique. Diabetes. 1994;43(5):730-733. doi: 10.2337/diab.43.5.730.

9. Lindner TH, Cockburn BN, Bell GI. Molecular genetics of mody in Germany. Diabetologia. 1999;42(1):121-123. doi: 10.1007/s001250051128.

10. Gragnoli C, Cockburn BN, Chiaramonte F, et al. Early-onset Type II diabetes mellitus in Italian families due to mutations in the genes encoding hepatic nuclear factor 1&#x003B1; and glucokinase. Diabetologia. 2001;44(10):1326-1329. doi: 10.1007/s001250100644.

11. Lehto M, Wipemo C, Ivarsson SA, et al. High frequency of mutations in MODY and mitochondrial genes in Scandinavian patients with familial early-onset diabetes. Diabetologia. 1999;42(9):1131-1137. doi: 10.1007/s001250051281.

12. Guazzini B, Gaffi D, Mainieri D, et al. Three novel missense mutations in the glucokinase gene (G80S; E221K; G227C) in Italian subjects with maturity‐onset diabetes of the young (MODY). Hum Mutat. 1998;12(2):136-136. doi: 10.1002/(sici)1098-1004(1998)12:2<136::aid-humu13>3.3.co; 2-m.

13. Velho G, Blanch, x000E, et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families. Diabetologia. 1997;40(2):217-224. doi: 10.1007/s001250050666.

14. Cuesta-Munoz A, Caumo A, Cerutti F, et al. High prevalence of glucokinase mutations in Italian children with MODY. Influence on glucose tolerance, first-phase insulin response, insulin sensitivity and BMI. Diabetologia. 2001;44(7):898-905. doi: 10.1007/s001250100530.

15. Osbak KK, Colclough K, Saint-Martin C, et al. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2009;30(11):1512-1526. doi: 10.1002/humu.21110.

16. Takeda J, Gidh-Jain M, Xu LZ, et al. Structure/function studies of human beta-cell glucokinase. Enzymatic properties of a sequence polymorphism, mutations associated with diabetes, and other site-directed mutants. J Biol Chem. 1993;268(20):15200-15204.

17. Ellard S, Beards F, Allen LIS, et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia. 2000;43(2):250-253. doi: 10.1007/s001250050038.

18. Bertini C, Maioli M, Fresu P, et al. A new missense mutation in the glucokinase gene in an Italian Mody family. Diabetologia. 1996;39(11):1413-1414.

19. Gidh-Jain M, Takeda J, Xu LZ, et al. Glucokinase mutations associated with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus have decreased enzymatic activity: implications for structure/function relationships. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993;90(5):1932-1936. doi: 10.1073/pnas.90.5.1932.

20. McKinney JL, Cao H, Robinson JF, et al. Spectrum of HNF1Α and GCK mutations in Canadian families with maturity-onset diabetes of the young (MODY). Clin Invest Med. 2004;27(3):135-141.

21. Barrio R, Bellanné-Chantelot C, Moreno JC, et al. Nine Novel Mutations in Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) Candidate Genes in 22 Spanish Families. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(6):2532-2539. doi:10.1210/jcem.87.6.8530.

22. Vaxillaire M. Identification of nine novel mutations in the hepatocyte nuclear factor 1 alpha gene associated with maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Hum Mol Genet. 1997;6(4):583-586. doi: 10.1093/hmg/6.4.583.

23. Glucksmann MA, Lehto M, Tayber O, et al. Novel Mutations and a Mutational Hotspot in the M0DY3 Gene. Diabetes. 1997;46(6):1081-1086. doi: 10.2337/diab.46.6.1081.

24. Yamada S, Tomura H, Nishigori H, et al. Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Japanese subjects with early-onset NIDDM and functional analysis of the mutant proteins. Diabetes. 1999;48(3):645-648. doi: 10.2337/diabetes.48.3.645.

25. Kaisaki PJ, Menzel S, Lindner T, et al. Mutations in the Hepatocyte Nuclear Factor-1α Gene in MODY and Early-Onset NIDDM: Evidence for a Mutational Hotspot in Exon 4. Diabetes. 1997;46(3):528-535. doi: 10.2337/diab.46.3.528.

26. Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1α gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Nature. 1996;384(6608):455-458. doi: 10.1038/384455a0.

27. Дедов И.И., Ремизов О.В., Петеркова В.А. “Генетическая гетерогенность и клинико-метаболические аспекты сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием (тип MODY) у детей и подростков”. //Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2000;6:77-88. [Dedov II, Remizov OV, Peterkova V.A. Geneticheskaya geterogennost’ i kliniko-metabolicheskie aspekty sakharnogo diabeta s autosomno-dominantnym nasledovaniem (tip MODY) u detey i podrostkov. Zhurnal im. G.N.Speranskogo. 2000;(6):77-88. (In Russ.)].

28. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Зубкова Н.А., и др. “MODY тип 2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание MODY в России”. //Проблемы эндокринологии. 2009;55:3:3-8. [Dedov II, Zubkova NA, Arbatskaya NY, et al. MODY2: Clinical and molecular genetic characteristics of 13 cases of the disease. The first description of MODY in Russia. Probl Endokrinol (Mosk). 2009;55(3):3-8. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl20095533-7.

29. Зубкова Н.А., Арбатская Н., Петряйкина Е.Е., и др. “Сахарный диабет типа MODY3: клиническая и молекулярно-генетическая характеристика 9 случаев заболевания”. //Проблемы эндокринологии. 2014;1:51-56. [Zubkova NA, Arbatskaya NY, Petryaikina EE, et al. Type 3 form of MODY: the clinical and molecular-genetic characteristic. Nine cases of the disease. Probl Endokrinol (Mosk). 2014;60(1):51-56. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201460151-56.

30. Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Иванова О.Н., Петеркова В.А. “MODY3 у детей и подростков: молекулярно-генетическое и клинико-лабораторное исследование”. //Проблемы эндокринологии. 2015;3:16-22. [Sechko EA, Kuraeva TL, Zil’berman LI, et al. MODY3 in the children and adolescents: the molecular-genetic basis and clinico-laboratory manifestations. Probl Endokrinol (Mosk). 2015;61(3):16-22. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201561316-22.

31. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Еремина И.А., Иванова О.Н., Прокофьев С.А. “Особенности течения MODY3 у ребенка с фенотипом сахарного диабета 2-го типа”. //Сахарный диабет. 2013;2:88-93. [Kuraeva TL, Sechko EA, Eremina IA, et al. MODY3 in the child with type 2 diabetes mellitus phenotype: case report. Diabetes mellitus. 2013;16(2):88-93. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2072-0351-3762.

32. Емельянов А.О., Созаева Л.С. “Сочетание двух моногенных заболеваний: врожденного ламеллярного ихтиоза и сахарного диабета MODY 2-го типа”. //Проблемы эндокринологии. 2013;59:4:28-32. [Emel’ianov AO, Sozaeva LS. The combination of two monogenic diseases, congenital lamellar ichthyosis and type 2 MODY diabetes mellitus. Probl Endokrinol. (Mosk). 2013;59(4):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201359428-32.

33. Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus. Nature. 1992;356(6365):162-164. doi: 10.1038/356162a0.

34. Jetton TL, Liang Y, Pettepher CC, et al. Analysis of upstream glucokinase promoter activity in transgenic mice and identification of glucokinase in rare neuroendocrine cells in the brain and gut. J Biol Chem. 1994;269(5):3641-3654.

35. Matschinsky FM. Regulation of Pancreatic -Cell Glucokinase: From Basics to Therapeutics. Diabetes. 2002;51:Suppl. 3):S394-S404. doi: 10.2337/diabetes.51.2007.S394.

36. Byrne MM, Sturis J, Clément K, et al. Insulin secretory abnormalities in subjects with hyperglycemia due to glucokinase mutations. J Clin Invest. 1994;93(3):1120-1130. doi: 10.1172/jci117064.

37. Pontoglio M, Barra J, Hadchouel M, et al. Hepatocyte Nuclear Factor 1 Inactivation Results in Hepatic Dysfunction, Phenylketonuria, and Renal Fanconi Syndrome. Cell. 1996;84(4):575-585. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81033-8.

38. Shih DQ, Stoffel M. Dissecting the transcriptional network of pancreatic islets during development and differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001;98(25):14189-14191. doi: 10.1073/pnas.251558998.

39. Wang H. Dominant-negative suppression of HNF-1alpha function results in defective insulin gene transcription and impaired metabolism-secretion coupling in a pancreatic beta -cell line. The EMBO Journal. 1998;17(22):6701-6713. doi: 10.1093/emboj/17.22.6701.

40. Shih DQ, Screenan S, Munoz KN, et al. Loss of HNF-1 Function in Mice Leads to Abnormal Expression of Genes Involved in Pancreatic Islet Development and Metabolism. Diabetes. 2001;50(11):2472-2480. doi: 10.2337/diabetes.50.11.2472.

41. Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, et al. Mutations in the Genes Encoding the Transcription Factors Hepatocyte Nuclear Factor 1 Alpha and 4 Alpha in Maturity-Onset Diabetes of the Young and Hyperinsulinemic Hypoglycemia. Hum Mutat. 2013;34(5):669-685. doi: 10.1002/humu.22279.

42. Owen KR. RD Lawrence Lecture 2012Assessing aetiology in diabetes: how C-peptide, CRP and fucosylation came to the party! Diabet Med. 2013;30(3):260-266. doi: 10.1111/dme.12038.

43. Harries LW. Isomers of the TCF1 gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha show differential expression in the pancreas and define the relationship between mutation position and clinical phenotype in monogenic diabetes. Hum Mol Genet. 2006;15(14):2216-2224. doi: 10.1093/hmg/ddl147.

44. Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T, et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia. 2014;45(3):427-435. doi: 10.1007/s00125-001-0770-9.

45. Juszczak A, Owen K. Identifying subtypes of monogenic diabetes. Diabetes Management. 2014;4(1):49-61. doi: 10.2217/dmt.13.59.

46. Lin X, Steele AM, Wensley KJ, et al. Use of HbA1c in the Identification of Patients with Hyperglycaemia Caused by a Glucokinase Mutation: Observational Case Control Studies. PLoS One. 2013;8(6):e65326. doi: 10.1371/journal.pone.0065326.

47. Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, et al. The 0.1% of the Population With Glucokinase Monogenic Diabetes Can Be Recognized by Clinical Characteristics in Pregnancy: The Atlantic Diabetes in Pregnancy Cohort. Diabetes Care. 2014;37(5):1230-1236. doi: 10.2337/dc13-2248.

48. Bellanné-Chantelot C, Lévy DJ, Carette C, et al. Clinical Characteristics and Diagnostic Criteria of Maturity-Onset Diabetes Of The Young (MODY) due to Molecular Anomalies of theHNF1ΑGene. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):E1346-E1351. doi: 10.1210/jc.2011-0268.

49. Guenat E, Seematter G, Philippe J, et al. Counterregulatory responses to hypoglycemia in patients with glucokinase gene mutations. Diabetes Metab. 2000;26(5):377-384.

50. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia. 2013;57(1):54-56. doi: 10.1007/s00125-013-3075-x.

51. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. The Lancet. 2003;362(9392):1275-1281. doi: 10.1016/s0140-6736(03)14571-0.

52. Shepherd M, Shields B, Ellard S, et al. A genetic diagnosis ofHNF1Αdiabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med. 2009;26(4):437-441. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02690.x.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., Иванова О.Н., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Петеркова В.А., Дедов И.И. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России. Проблемы Эндокринологии. 2015;61(5):14-25. https://doi.org/10.14341/probl201561514-25

For citation:


Kuraeva T.L., Sechko E.A., Zilberman L.I., Ivanova O.N., Mayorov A.Yu., Koksharova E.O., Peterkova V.A., Dedov I.I. Molecular genetic and clinical variants MODY2 and MODY3 in children in Russia. Problems of Endocrinology. 2015;61(5):14-25. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl201561514-25

Просмотров: 46


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)