Клинический случай врожденного гипотиреоза, обусловленного дефектом гена NKX2-1

Белок NKX2-1 является транскрипционным фактором. Ген NKX2-1 экспрессируется в тканях щитовидной железы, мозга и легких. Мутации в гене NKX2-1 обусловливают развитие неврологических нарушений, гипотиреоза, респираторного дистресс-синдрома. Сочетание данных симптомов известно как синдром «мозг—легкие—щитовидная железа». Отличительной чертой данной патологии и наиболее частым ее проявлением является доброкачественная наследственная хорея. Манифестируя в раннем детском возрасте, хорея не прогрессирует после второго десятилетия жизни. Респираторные нарушения — вторые по частоте проявления синдрома включают респираторный дистресс-синдром у новорожденных, интерстициальные заболевания в возрасте от 4 мес до 7 лет и фиброз легких у пожилых людей. Степень дисфункции щитовидной железы варьирует от манифестного врожденного гипотиреоза до субклинического гипотиреоза у подростков. Триада симптомов встречается лишь в 50% случаев. Статья содержит клиническое описание случая синдрома «мозг—легкие—щитовидная железа». Впервые выявлена мутация c.628_772del в гене NKX2-1.

1. Carre A, Szinnai G, Castanet M, et al. Five new TITF1/NKX2.1 mutations in brain—lung—thyroid syndrome: rescue by Pax8 synergism in one case. Hum Mol Genet. 2009;18(12):2266-2276. doi: 10.1093/hmg/ddp162

2. Thorwarth A, Schnittert-Hubener S, Schrumpf P, et al. Comprehensive genotyping and clinical characterisation reveal 27 novel NKX2-1 mutations and expand the phenotypic spectrum. J Med Genet. 2014;51(6):375-387. doi: 10.1136/jmedgenet-2013-102248

3. Di Palma T, Nitsch R, Mascia A, et al. The paired domain-containing factor Pax8 and the homeodomain-containing factor TITF-1 directly interact and synergistically activate transcription. J Biol Chem. 2003;278(5):3395-3402. doi: 10.1074/jbc.M205977200

4. Miccadei S, De Leo R, Zammarchi E, et al. The synergistic activity of thyroid transcription factor 1 and Pax8 relies on the promoter/enhancer interplay. Mol Endocrinol. 2002;16(4):837-846. doi: 10.1210/mend.16.4.0808

5. De Felice M, Di Lauro R. Thyroid development and its disorders: genetics and molecular mechanisms. Endocr Rev. 2004;25(5):722-746. doi: 10.1210/Er.2003-0028

6. Hamvas A, Deterding RR, Wert SE, et al. Heterogeneous pulmonary phenotypes associated with mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1. Chest. 2013;144(3):794-804. doi: 10.1378/chest.12-2502

7. Carre A, Szinnai G, Castanet M, et al. Five new TITF1/NKX2.1 mutations in brain—lung—thyroid syndrome: rescue by Pax8 synergism in one case. Hum Mol Genet. 2009;18(12):2266-2276. doi: 10.1093/hmg/ddp162

8. Gras D, Jonard L, Roze E, et al. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and long-term follow-up in a large series with new mutations in the TITF1/NKX2-1 Gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(10):956-962. doi: 10.1136/Jnnp-2012-302505

9. Беляшова М.А., Овсянникова Д.Ю. Синдром мозг—легкие—щитовидная железа. // Педиатрическая фармакология. — 2014. — Т. 11. — №6. — С. 56–61. [Belyashova MА, Ovsyannikov DY. Brain—lung—thyroid syndrome. Pediatric Pharmacology. 2014:11(6):56-61. (In Russ.)].

10. Devriendt K, Vanhole C, Matthijs G, De Zegher F. Deletion of thyroid transcription factor-1 gene in an infant with neonatal thyroid dysfunction and respiratory failure. N Engl J Med. 1998;338(18):1317-1318. doi: 10.1056/nejm199804303381817

11. Willemsen MA, Breedveld GJ, Wouda S, et al. Brain—thyroid—lung syndrome: a patient with a severe multi-system disorder due to a de novo mutation in the thyroid transcription factor 1 gene. Eur J Pediatr. 2005;164(1):28-30. doi: 10.1007/s00431-004-1559-x

12. Harper PS. Benign hereditary chorea. Clinical and genetic aspects. Clin Genet. 1978;13(1):85-95.

13. Patel NJ, Jankovic J. NKX2-1-related disorders. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJH, Stephens K, Eds. Gene Reviews [Internet]. Seattle (Wa): University Of Washington, Seattle;1993—2015;2014 Feb 20.

14. Schady W, Meara RJ. Hereditary progressive chorea without dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51(2):295-297. doi: 10.1136/jnnp.51.2.295

15. Schrag A, Quinn NP, Bhatia KP, Marsden CD. Benign hereditary chorea—entity or syndrome? Mov Disord. 2000;15(2):280-288.

16. Shimohata T, Hara K, Sanpei K, et al. Novel locus for benign hereditary chorea with adult onset maps to chromosome 8q21.3 Q23.3. Brain. 2007;130(Pt 9):2302-2309. doi: 10.1093/brain/awm036

17. Glik A, Vuillaume I, Devos D, Inzelberg R. Psychosis, short stature in benign hereditary chorea: a novel thyroid transcription factor-1 mutation. Mov Disord. 2008;23(12):1744-1747. doi: 10.1002/mds.22215

18. Kleiner-Fisman G, Lang AE. Benign hereditary chorea revisited: a journey to understanding. Mov Disord. 2007;22(16):2297-2305; Quiz 2452. doi: 10.1002/mds.21644

19. Gras D, Jonard L, Roze E, et al. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and long-term follow-up in a large series with new mutations n the TITF1/NKX2-1 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(10):956-962. doi: 10.1136/jnnp-2012-302505

20. Maquet E, Costagliola S, Parma J, et al. Lethal respiratory failure and mild primary hypothyroidism in a term girl with a de novo heterozygous mutation in the TITF1/NKX2.1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):197-203. doi: 10.1210/jc.2008-1402

21. Gillett ES, Deutsch GH, Bamshad MJ, et al. Novel NKX2.1 mutation associated with hypothyroidism and lethal respiratory failure in a full-term neonate. J Perinatol. 2013;33(2):157-160. doi: 10.1038/jp.2012.50

22. Fernandez M, Raskind W, Matsushit AM, et al. Hereditary benign chorea: clinical and genetic features of a distinct disease. Neurology. 2001;57(1):106-110.

23. Ferrara AM, De Michele G, Salvatore E, et al. A novel NKX2.1 mutation in a family with hypothyroidism and benign hereditary chorea. Thyroid. 2008;18(9):1005-1009. doi: 10.1089/thy.2008.0085

24. Salvatore E, Di Maio L, Filla A, et al. Benign hereditary chorea: clinical and neuroimaging features in an Italian family. Mov Disord. 2010;25(10):1491-1496. doi: 10.1002/mds.23065