Терапия статинами ассоциирована с повышением уровня ИРФ-1 у больных ИБС без сахарного диабета

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности. За последние три десятилетия снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний связано с улучшением контроля таких факторов риска, как уровень холестерина, артериальная гипертония (АГ) и курение. В то же время наблюдается увеличение количества больных с ожирением и, как следствие, сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Увеличение продолжительности жизни и связанное с ним старение также приводит к росту сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Недостаточная эффективность профилактики определяет поиск других факторов риска.

Сердечно-сосудистая система является важной мишенью для действия соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1). ИРФ-1 был открыт Salmon и Daughaday в 1957 г. [2]. Изучается его роль в развитии и лечении таких заболеваний, как ревматоидный артрит, остеопороз, СД2, цирроз печени, онкологические и неврологические дегенеративные заболевания [3]. Множество исследований посвящено его действию на сердечно-сосудистую систему. ИРФ-1 — полипептидный гормон, состоящий из 70 аминокислотных остатков, синтезирующийся преимущественно в печени под действием СТГ и опосредующий большинство его биологических эффектов. Уровень ИРФ-1 достигает максимума в период полового созревания, а затем постепенно снижается. Рецепторы ИРФ-1 обнаружены в миокарде, гладкомышечных клетках аорты и клетках эндотелия. Предполагается, что он оказывает проатерогенное действие, так как способствует миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Помимо этого, возрастает синтез ИФР-1 активированными микрофагами в атеросклеротических бляшках. Однако ИРФ-1 обладает и положительными эффектами, стабилизируя атеросклеротическую бляшку за счет увеличения «выживаемости» гладкомышечных клеток сосудов.

Многие исследования [4] показали, что низкие концентрации ИРФ-1 связаны с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом, включая инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. Одним из возможных объяснений является тот факт, что низкий уровень ИРФ-1 обусловливает резистентность к инсулину и прогрессирование атеросклероза. Другим возможным объяснением является влияние ИРФ-1 на количество и функцию эндотелиальных клеток-предшественников, число которых снижается с возрастом. Так, СТГ-индуцированное повышение уровня ИРФ-1 увеличивало системную биодоступность оксида азота и количество эндотелиальных клеток-предшественников в организме здорового человека [5]. Кроме системного ИРФ-1, вырабатываемого печенью под действием СТГ, существует локальная паракринная система ИРФ-1. ИРФ-1, продуцируемый этой системой, оказывает кардио- и вазопротективный эффект и за счет противовоспалительного действия уменьшает размер атеросклеротической бляшки, главным образом, снижая активность цитокинов ИЛ-6 и ФНО-α [6].

В 2017 г. опубликованы результаты работы Y. Higashi и соавт. [7], свидетельствующие о новом механизме антиатерогенного действия ИРФ-1. Так как макрофаги являются ключевым звеном атерогенеза и экспрессируют рецепторы к ИРФ-1, авторы изучали влияние ИРФ-1 на функцию этих клеток. Оказалось, что ИРФ-1 снижает накопление макрофагов и пенистых клеток внутри бляшки, а также увеличивает ее стабильность. Возможность применения ИРФ-1 для лечения атеросклероза является перспективной и активно изучаемой областью медицины.

Общее применение ИРФ-1 ограничено его побочными эффектами, такими как возможная стимуляция опухолевых процессов. Локальное введение может быть безопасным. В настоящее время проводится исследование (Evaluation of the Safety and Efficacy of Using Insulin-like Growth Factor-1 in Patients With a Heart Attack), в котором будет оценена эффективность внутрикоронарного введения препарата ИРФ-1 (Мекаcермина) пациентам с острым коронарным синдромом в целях уменьшения зоны некроза миокарда [8].

Все пациенты, имеющие ИБС или факторы риска ее развития, согласно официальным рекомендациям, получают терапию статинами. В 2009 г. появились данные о том, что у мышей с нарушенной толерантностью к глюкозе введение флувастатина в течение двух недель повышало уровень ИРФ-1 в сыворотке и экспрессию гена ИРФ-1 [9]. Отдаленные последствия этого феномена пока не изучены.

Цель исследования — оценить действие терапии статинами на уровень ИРФ-1 и связанные с ним факторы риска ИБС.

Материал и методы

Дизайн исследования

Одномоментное одноцентровое наблюдательное исследование по типу «случай—контроль».

Критерии соответствия

В исследование включались пациенты в возрасте 45—65 лет с избыточной массой тела и ожирением I степени. У всех было получено информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Не включались пациенты с индексом массы тела (ИМТ) >35 кг/м2, вторичным ожирением, СД, жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца, наличием критических стенозов клапанного аппарата сердца любой этиологии, медикаментозно не контролируемыми формами АГ, ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), онкологическими заболеваниями, получающие заместительную гормонотерапию.

Для подтверждения ИБС всем пациентам 1-й группы была проведена коронароангиография (КАГ), выявлены гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий: однососудистое поражение у 24 человек, двух- и трехсосудистое — у 13 и 33 человек соответственно.

Для исключения ИБС во 2-й группе (контроль) проводили тредмил-тест.

Условия проведения

Все пациенты находились на стационарном лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, в отделении интервенционной кардиологии и отделении терапии с группой ожирения.

Продолжительность исследования

Включение пациентов в исследование проведено в период 2011—2015 гг.

Описание медицинского вмешательства

Всем больным проводили общее клиническое обследование со сбором анамнеза, определением объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ), ИМТ. Выполнены биохимический и гормональный анализы крови, проведен стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), эхокардиография (ЭхоКГ). У больных с ИБС проведена коронарография. У больных без ИБС проведен тредмил-тест.

Основной исход исследования

Определение содержания общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, фибриногена, ИРФ-1 в крови, фракции выброса (ФВ), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО), конечного диастолического размера (КДР) левого желудочка, ИМТ, степени АГ, соотношения ОТ/ОБ.

Анализ в подгруппах

В 1-ю группу включали больных с ИБС, подтвержденной КАГ. Во 2-ю группу — лиц без ИБС с отсутствием стенокардии, что было продтверждено тредмил-тестом. Для выявления факторов, влияющих на уровень ИРФ-1, больные были разделены на группы с нормальным и повышенным уровнем ИРФ-1.

Методы регистрации исходов

Общее клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, оценку физикальных данных, антропометрических показателей (рост, масса тела), рассчитывали ИМТ по формуле Ketle: ИМТ (кг/м2)=масса(кг)/рост(м2), определяли ОТ, ОБ, соотношение ОТ/ОБ. В зависимости от ИМТ в соответствии с классификацией ВОЗ (1997) выделяли: нормальную массу тела (ИМТ 18,5—24,9 кг/м2), избыточную массу тела (ИМТ 25—29,9 кг/м2), ожирение I (ИМТ 30—34,9 кг/м2).

В 1-е сутки после поступления в стационар в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, оценивали уровни общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП гомогенным энзиматическим колориметрическим методом и фибриногена клоттинговым методом. Определения проводили на биохимическом анализаторе НITACHI 912 («Roche») с использованием стандартных наборов фирмы. Уровень гормонов в сыворотке определяли иммуноферментным методом. Для определения содержания ИРФ-1 использовали анализатор LIAISON (DiaSorin) со стандартными фирменными наборами.

Пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили в утреннее время после 14-часового голодания.

Геометрия сердца оценивалась у всех пациентов трансторакально с помощью ультразвуковой цифровой системы Philips AE33. Измерения проводились согласно рекомендациям Американской ассоциации ЭхоКГ [10]. Уровень ИРФ-1 классифицировался как низкий, нормальный и повышенный в соответствии с нормой, соответствующей возрасту и полу, а также использовалось ИРФ-1dif — отклонение от среднего значения, которое рассчитывалось как А-А1, где А — уровень ИРФ-1 пациента, А1 — среднее значение для данного возраста и пола. Границы нормы для уровня ИРФ-I в данном случае были следующими: 45—50 лет — 94—252 нг/мл; 51—55 года — 87—238 нг/мл; 56—60 лет — 81—225 нг/мл и 61—65 лет — 75—212 нг/мл.

Тредмил-тест проводили по модифицированному протоколу R. Bruce [11] на стресс-системе Q4500 («Quinton», США). Во время пробы осуществляли непрерывное мониторирование ЭКГ в отведениях II, V2, V5 на экране монитора и ежеминутную регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях на бумажную ленту.

Селективная коронароангиография (КАГ) выполнялась по методике M. Judkins [12] на аппарате Axiom Artis («Siemens»). Гемодинамически значимым считали сужение просвета эпикардиальных коронарных артерий на 50% и более.

Этическая экспертиза

У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.

Проведение научно-исследовательской работы одобрено ЛЭК ФГБУ «Эндокринологический научный центр». Выписка из протокола №1 от 13.01.10.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 22.0. Количественные данные представлены в зависимости от соответствия переменных нормальному распределению: среднее арифметическое и стандартное отклонение или медиана и 25-й и 75-й процентиль. Количественные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Значимость различий в случае нормального распределения данных оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, при отсутствии нормального распределения методом непараметрической статистики с помощью U-теста Манна—Уитни для двух независимых выборок. Значимыми считались различия при р<0,05. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применялся непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью критерия Стьюдента. Значимость различий между группами для качественных показателей оценивали с помощью критерия χ2. Многофакторный анализ проводился методом линейной регрессии пошагово.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включены всего 115 человек (средний возраст 55,8±6,1 года) с избыточной массой тела или ожирением I степени (ИМТ 28,6±3,8 кг/м2). В 1-ю группу вошли 70 человек с сохраненной систолической функцией левого желудочка и подтвержденной ИБС 2—3 ФК по NYHA. Во 2-ю группу (контрольная) включены 45 человек без ИБС, которые не получали гиполипидемическую терапию. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. У всех больных оценивали факторы риска ИБС и уровень ИРФ-1. Пациенты обеих групп были сопоставимы по ИМТ и возрасту; мужчин было больше в группе больных ИБС. Группы значимо не различались по соотношению ОТ/ОБ, длительности течения АГ, проценту больных с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), процентному соотношению курящих. Все больные в группе ИБС, за исключением 4 человек, у которых ИБС была выявлена впервые, получали статины; 29 (41,1%) человек — розувастатин (средняя доза 10±4,8 мг), 25 (35,7%) — аторвастатин (средняя доза 20±9,2 мг), 12 (17,1%) — симвастатин (средняя доза 20±10 мг). Средняя продолжительность терапии составляла 6 мес, максимальная — 6 лет.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ИБС и без ИБС по традиционным факторам риска

В биохимическом анализе крови наблюдались значимые различия уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, фибриногена между группами. Концентрации ТГ в обеих группах были одинаковыми (табл. 2).

Таблица 2. Показатели биохимического анализа крови в группах ИБС и без ИБС

Основные результаты исследования

Уровень ИРФ-1 в группе пациентов с ИБС был выше, чем в группе без ИБС (табл. 3).

Таблица 3. Уровень ИРФ-1 у пациентов с ИБС и без ИБС

При сравнении больных с нормальным и повышенным уровнем ИРФ-1 выявлены значимые различия по следующим показателям: наличие АГ, КДР ЛЖ, длительность приема статинов, уровень фибриногена (табл. 4).

Таблица 4. Сравнение больных с нормальным и повышенным уровнями ИРФ-1

Найдена положительная корреляция уровня ИРФ-1 с толщиной МЖП, ЗСЛЖ, курением, содержанием фибриногена и терапией статинами, а также отрицательная корреляция с уровнем ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП (табл. 5). Корреляция уровня ИФР-1 с КДО, КСО и ФВ выявлена у больных, получающих терапию статинами более полугода. Отдельно про­анализированы корреляции отклонения от среднего уровня ИРФ-1 (табл. 6).

Таблица 5. Корреляции уровня ИРФ-1 c другими показателями

Таблица 6. Корреляции ИРФ-1dif с другими показателями

Средний уровень ИРФ-1 повышался в прямой зависимости от выраженности гиполипидемического эффекта статинов, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 7). При изучении уровня ИРФ-1 в зависимости от дозы препарата были отдельно проанализированы пациенты, получающие розувастатин и аторвастатин. Числа больных, получавших симвастатин, было недостаточно для анализа. Найдена умеренная прямая зависимость между концентрацией ИРФ-1 и дозой розувастатина (R=0,521; р=0,028), но не аторвастатина.

Таблица 7. Средний уровень ИРФ-1 при приеме статинов разного класса

При многофакторном регрессионном анализе в качестве независимых переменных были включены основные факторы риска: возраст, пол, ИМТ, уровень ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, фибриногена, курение, наличие АГ, а также длительность терапии статинами. В результате остался значимым один фактор — терапия статинами (β=0,415, В=20,5).

Нежелательные явления

При проведении медицинских вмешательств в ходе исследования нежелательные явления отмечены не были.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Терапия статинами ассоциирована с увеличением концентрации ИРФ-1 у пациентов без СД. Повышенный уровень ИРФ-1 коррелирует с факторами риска развития ИБС — АГ, липидным спектром, уровнем фибриногена, а также может негативно влиять на прогноз ХСН, изменяя геометрию миокарда.

Обсуждение основного результата исследования

Ухудшение сердечно-сосудистого прогноза наблюдается как при дефиците ИРФ-1, так и при повышении его уровня. В крупном исследовании с участием 6773 человек была выявлена статистически значимая связь повышенного уровня ИРФ-1 с высоким риском развития ИБС [13]. В другом исследовании [14], включавшем 4057 пациентов, была найдена значимая корреляция между низким уровнем ИРФ-1 и риском развития ИБС. Противоречивость результатов можно объяснить неоднородностью изучаемых групп в отношении возраста, проводимой терапии и сопутствующей патологией, в том числе СД2. В нашем исследовании группы больных были однородными по этим показателям (возраст 45—65 лет, отсутствие выраженной сопутствующей патологии и заместительной гормонотерапии. СД был исключен результатами ПГГТ. В группе ИБС значимо чаще выявлялось повышение уровня ИРФ-1. При анализе факторов, связанных с его повышением, найдена положительная ассоциация с длительностью терапии статинами и курением. С повышенным уровнем ИРФ-1 коррелировали и такие факторы, как АГ, концентрация фибриногена и показатели ЭхоКГ (толщина МЖП, ЗСЛЖ, КДР, КДО, КСО, ФВ).

Терапия статинами проводилась только в группе ИБС. Длительность лечения статинами была статистически значимо связана с превышеним уровня ИРФ-1 нормальных границ. В группе ИБС коэффициент корреляции (R) составлял всего 0,257 (p=0,017), но при добавлении к этой группе пациентов без ИБС, которые не принимали статины, коэффициент корреляции возрастал до 0,311 (p=0,000). Дозозависимое влияние на уровень ИРФ-1 проявлялось при приеме розувастатина (R=0,521; р=0,028), но не аторвастатина. Это можно объяснить меньшей терапевтической активностью препаратов класса аторвастатина или небольшим объемом выборки. Существуют доказательства прямого влияния статинов на уровень ИРФ-1. Ингибиторы ГМК-КoA-редуктазы снижают образование мевалоновой кислоты — раннего предшественника в биосинтезе холестерина. In vitro показано, что истощение запасов мевалоновой кислоты приводит к уменьшению уровня долихола и изопреноидов, которые необходимы для нормального функционирования рецептора ИРФ-1 [15]. В 2013 г. проведено первое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, обнаружившее снижение уровней ИРФ-1 и ИРФ-связывающего протеина-3 (ИРФСП3) при терапии больных СД аторвастатином. Изменение концентрации ИРФСП1 зависело от дозы аторвастатина: высокие его дозы (80 мг) снижали уровень ИРФСП1, низкие (10 мг) — повышали. Причины этого предположительно связаны с влиянием статинов на углеводный обмен [16]. Исследования с участием пациентов без диабета не проводились.

Последние данные указывают на повышение риска СД у больных, получающих липидоснижающую терапию статинами [17]. Согласно результатам метаанализа, статины повышают риск развития СД на 9%, а высокие их дозы — на 12%. Прием статинов ухудшал гликемический профиль у больных СД. Предположительно это связано с выраженным структурным и функциональным сходством ИФР-1 и инсулина. Низкая концентрация ИРФ-1 ассоциируется с НТГ и СД. Находят ассоциацию также между гиперинсулинемией и высокой концентрацией ИРФ-1. Инсулин снижает содержание ИРФСП-1 и -2, которые ограничивают биодоступность ИРФ-1 для периферических тканей. Таким образом, высокий уровень ИРФ-1 связан с повышенным риском развития СД [18]. Исследование JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluation Rosuvastatin) выявило 27% повышение риска развития СД в группе, насчитывающей 18 тыс. человек. Дополнительное исследование показало 48% увеличение риска СД среди женщин, получающих Крестор [19]. Европейским обществом кардиологов в 2016 г. в качестве гиполипидемической терапии рекомендован прием препаратов только класса симвастатина и аторвастатина [1].

Между курением и уровнем ИРФ-1 существует отрицательная связь. Прямое тормозящее влияние никотина на секрецию ИРФ-1 показано в исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом [20]. Имеются и данные о повышении уровня ИРФ-1 в сыворотке под влиянием курения [21]. Современное представление о механизмах влияния никотина на концентрацию ИРФ-1 исходит из дисфункции гипоталамо-гипофизарной оси, в которой центральную роль играют ГР, нейропептид Y и лептин [20]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что курение может быть одной из причин повышения ИРФ-1 как при ИБС, так и без нее. Влияние курения на уровень ИРФ-1 выражено слабее, чем действие ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, что подтверждают результаты регрессионного анализа. Для уточнения дозозависимого влияния разных классов ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы на уровень ИРФ-1 необходимы динамические исследования с участием больщего числа пациентов.

Ограничения исследования

Ограничение исследования связано с отсутствием группы больных ИБС, не получающих терапию статинами. Формирование такой группы невозможно по этическим причинам. Так как уровень ИРФ-1 в сыворотке зависит от многих факторов, таких как возраст, сопутствующая патология и применяемая терапия, полученные результаты могут распространяться только на лиц, соответствующих критериям включения в данное исследование.

Заключение

Повышение уровня ИРФ-1 ассоциировано с такими факторами риска ИБС, как концентрация липидов, фибриногена и АГ, а также показателями ЭхоКГ, регистрируемыми в среднем через 6 мес от начала приема ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Таким образом, повышенный уровень ИРФ-1 у пациентов без CД можно рассматривать как дополнительный фактор риска развития атеросклероза. Дозозависимый эффект розувастатина выражен отчетливее, чем влияние аторвастатина и симвастатина на уровень ИРФ-1. Будущие исследования должны ответить на вопрос о целесообразности применения розувастатина у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском, а также оценить риск злокачественных новообразований. Изучение динамики ИРФ-1 у больных ИБС позволит контролировать терапию и побочные эффекты статинов, а также, вероятно, идентифицировать пациентов с повышенным риском СД.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко; сбор и обработка материала — О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко, Г.С. Колесникова; статистическая обработка данных и написание текста — О.В. Шпагина; редактирование — И.З. Бондаренко. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.