Обоснование. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — группа редких заболеваний, связанная с резистентностью к паратгормону (ПТГ). ПГП характеризуется генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Помимо синдрома гипокальциемии на фоне резистентности к ПТГ, для ПГП характерны особенности фенотипа и резистентность к другим гормонам (ТТГ, ЛГ, ФСГ, ГР-РГ), объединенные в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО). В российской литературе до настоящего времени анализа больших когорт пациентов с ПГП не проводилось.

Цель — анализ большой когорты пациентов с ПГП с целью оценки клинических особенностей течения ПГП.

Материал и методы. Проанализирована группа из 32 пациентов с различными вариантами течения ПГП, обследованных в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» в период с 2014 по 2016 г.

Результаты. У 16 (50%) детей, помимо гормональной резистентности, были выявлены признаки фенотипа остеодистрофии Олбрайта (1 пациент с одним признаком НОО (брахидактилия) и 15 с двумя и более признаками НОО). Помимо резистентности к ПТГ, у 22 (68,75%) пациентов отмечалась резистентность к ТТГ, у одной пациентки резистентность к ПТГ сочеталась с резистентностью к ТТГ и ЛГ/ФСГ. У 4 пациентов гипотиреоз предшествовал развитию резистентности к ПТГ. У 8 детей поводом для обращения к врачу было ожирение, из них у 5 при первичном обследовании была выявлена гипокальциемия; у 3 изначально отмечался повышенный уровень ПТГ при нормальном содержании кальция, у 2 позднее развилась гипокальциемия. Наиболее частым вариантом манифестации были проявления гипокальциемии (судорожный синдром, синкопальные состояния), отмечавшиеся у 23 (72%) детей. У 13 пациентов был изначально ошибочно установлен диагноз «эпилепсии», по поводу которого дети наблюдались неврологом от 2 мес до 7 лет, прежде чем была выявлена гипокальциемия.

Заключение. ПГП — редкое наследственное заболевание, связанное с резистентностью к ПТГ, которое помимо ПГП характеризуется разнообразием других клинических проявлений. Ожирение и гипотиреоз могут быть первыми проявлениями заболевания, предшествуя развитию гипокальциемии. Измерение концентрации кальция в крови важно проводить всем детям с судорожным синдромом с целью своевременной диагностики гипокальциемии и избежания диагностических ошибок.

Цель. Исследование антиапоптотического действия мелаксена при неалкогольном стеатогепатите, развивающемся при сахарном диабете 2-го типа, а также его влияния на маркеры цитолитического синдрома, параметры липидного и углеводного обмена.

Материал и методы. В исследование были включены 59 человек с патологией, из которых 33 человека находились на базисном лечении, 26 человек дополнительно к базисной терапии получали мелаксен. Биохимические показатели (аминотрансферазы, липидный и углеводный профиль) определялись стандартными методами. Активность каспаз-1 и -3 в сыворотке крови определяли спектрофотометрически. Фрагментацию ДНК, выделенной из лейкоцитов крови фенольно-хлороформным методом, выявляли с помощью электрофореза в агарозном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием.

Результаты. Показано, что при данной патологии наряду с развитием цитолитического синдрома, нарушений липидного и углеводного обмена имеет место активизация апоптотических процессов, о чем свидетельствует возрастание активностей каспаз -1 и -3, а также фрагментация ДНК. Так, активность каспазы-1 увеличивалась в 1,7 раза (р<0,05), каспазы-3 — в 1,8 раза (р<0,05) по сравнению с нормой, а также на электрофореграмме ДНК, выделенной из лимфоцитов крови пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, развивающемся при сахарном диабете 2-го типа, выявлялась характерная апоптозная лестница. Применение комбинированной терапии с мелатонином способствует более значительному изменению исследованных параметров в направлении нормы по сравнению с базисным лечением.

Выводы. Таким образом, мелатонин, обладая антиапоптотическим действием, способен оказывать положительное влияние на клиническую эффективность проводимого лечения.

Мутации в гене POU1F1 (OMIM#613038) являются редкой причиной множественного дефицита гормонов аденогипофиза (МДГА), который характеризуется дефицитом гормона роста, тиреотропного гормона и пролактина. При МРТ головного мозга выявляется гипоплазия передней доли гипофиза. Распространенность данного заболевания неизвестна, однако частота мутаций гена POU1F1 у пациентов с МДГА от неблизкородственных браков составляет 3—7%, а среди семейных случаев достигает 25—52% Возможен как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время описано более 30 мутаций POU1F1 у пациентов с МДГА. У ребенка отмечалось выраженное отставание в психомоторном развитии, характерные признаки дисморфогенеза, крайне низкий уровень ИФР-1, низкий уровень св.T4 и пролактина, нормальный уровень кортизола. При проведении молекулярно-генетического исследования выявлена гетерозиготная мутация с.500А>G: p.Q167R в гене POU1F1. Данная мутация не была ранее описана. Пациент продемонстрировал хороший ответ на терапию рекомбинантным ГР (рГР).

Использование методик генетического анализа дает возможность в клинической практике выявлять сочетание редких заболеваний у одного пациента. Рассматриваются два клинических случая гипопитуитаризма, обусловленного мутациями в гене PROP1. В первом случае гипопитуитаризм сочетается с синдромом 47,XYY, во втором — с частично открытым атриовентрикулярным каналом, наследуемым аутосомно-доминантным путем. Данные клинические наблюдения наглядно демонстрируют возможность наличия нескольких редких заболеваний у одного пациента. Морфология гипофиза при дефекте гена PROP1 имеет специфические особенности: инверсия сигнала на Т1- и Т2-взвешанных изображениях и изменение размеров гипофиза во времени. При наличии низкорослости, гормональных признаков вторичного гипопитуитаризма, сниженного уровня инсулиноподобного фактора-1 и характерных морфологических изменений гипофиза при магнитно-резонансной томографии рекомендуется целенаправленное проведение молекулярно-генетического анализа гена PROP1 без проведения пробы со стимуляцией секреции соматотропного гормона.

Под наблюдением в Детском эндокринологическом центре Санкт-Петербурга находится пациентка с врожденным гипопитуитаризмом. Недостаточность гормона роста (ГР) подтверждена диагностическими стимуляционными пробами (максимальное пиковое значение ГР — 8,3 нг/мл). На момент диагностики дефицит роста составлял –3,9 SDS. При МРТ диагностировано «пустое турецкое седло», неоднородная структура гипофиза. Нарушений функции других эндокринных желез не выявлено. Костный возраст отставал от паспортного на 4 года и составлял 9 лет. Были исключены соматогенные причины задержки роста, хромосомные аномалии. Исследование генов, ассоциированных с гипопитуитаризмом, не выявило мутаций. Была начата терапия препаратами ГР в суточной дозе 0,033 мг на 1 кг массы тела. Через 2 мес после начала заместительной терапии больная была госпитализирована в хирургическое отделение стационара с симптомами «острого живота». Терапия ГР была приостановлена. При дальнейшем обследовании установлен диагноз: болезнь Крона. После хирургического лечения и назначения специфической терапии ремикейдом по схеме, лечение ГР было возобновлено (перерыв составил 6 мес). На настоящий момент пациентка получает заместительную терапию ГР и постоянную терапию сопутствующего заболевания — болезни Крона.

Врожденный гипопитуитаризм чаще всего диагностируется в детском возрасте на основании задержки роста. Ранними проявлениями данной патологии являются тяжелые жизнеугрожающие гипогликемии и синдром холестаза в неонатальном и раннем детском возрасте. Выявление на МРТ синдрома «разрыва» воронки гипофиза позволяет подтвердить врожденный гипопитуитаризм.

Представлено описание 6 клинических случаев. Причиной обращения всех пациентов были рецидивирующие кетотические гипогликемии с раннего возраста. Средний возраст дебюта гипогликемии составил 1 год 4 мес, а средний возраст первичного эндокринологического обследования — 3 года 9 мес. На момент первого эндокринологического обследования ни один из пациентов не имел задержки роста. В 4 из 6 случаев имелись указания на неонатальную длительную желтуху. При гормональном обследовании у всех пациентов было выявлено снижение содержания свТ4 (в среднем 8,6 пмоль/л при нижней границе нормы 10 пмоль/л) при нормальном или умеренно повышенном содержании ТТГ, что свидетельствовало в пользу вторичного гипотиреоза. Концентрация кортизола у всех пациентов была снижена и колебалась от 37 до 130 нмоль/л (составляя в среднем 92 нмоль/л). Содержание ИФР1 у большинства пациентов было ниже определимых значений (< 25 нг/мл) и ни у кого не достигало нормы. У всех детей концентрация пролактина была повышена: от 540 до 1778 мЕд/л (норма 90—540 мЕд/л).

По данным МРТ головного мозга, у всех детей была выявлена идентичная картина изменений хиазмально-селлярной области: гипоплазия аденогипофиза, аплазия воронки гипофиза и эктопия нейрогипофиза в область хиазмы и гипоталамических структур.

Синдром кетотических гипогликемий может являться дебютом врожденного гипопитуитаризма при отсутствии задержки роста. Лабораторные признаки вторичного гипотиреоза, вторичного гипокортицизма и низкого содержания в крови ИФР1 в сочетании с синдромом «разрыва» ножки гипофиза (по данным МРТ) могут быть достаточными для диагностики гипопитуитаризма у детей с гипогликемическим синдромом и не требовать проведения СТГ-стимуляционных проб.

Синдром аутоиммунитета к инсулину (САИ) характеризуется спонтанными гипогликемиями, сопровождающимися повышенным уровнем инсулина, наличием аутоантител к инсулину при отсутствии предшествующего использования экзогенного инсулина. Это третья по частоте причина развития гипогликемий в странах Восточной Азии. Заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц в большинстве случаев после приема лекарств, содержащих сульфгидрильную группу (метимазол, пенициллин G и др.). Синдром характерен для взрослых и крайне редко встречается у детей. Представлен клинический случай развития САИ у 3,5-летней девочки европеоидной расы, возможной причиной которого послужил предшествующий курс лечения пиритинолом.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) является редким наследственным заболеванием, характеризующимся развитием гипогликемий у детей 1-го года жизни. Поздняя диагностика и неадекватно проводимая терапия могут приводить к развитию тяжелых неврологических осложнений. Одной из причин ВГИ являются мутации в гене GLUD1, кодирующем фермент глутаматдегидрогеназу. Данная форма ВГИ характеризуется наличием у пациентов протеининдуцированных гиперинсулинемических гипогликемий и гипераммониемии. Постановка диагноза может быть затруднительной в связи с отсутствием характерной гиперинсулинемической гипогликемии при пробе c голоданием. Для уточнения диагноза необходимо расширенное обследование, включающее пробу с нагрузкой белком. Нами описан семейный случай, где у матери и двух дочерей был диагностирован ВГИ и выявлена мутация в каталитическом домене гена GLUD1. Представлена клиническая картина, лабораторные данные, а также результаты терапии и динамического наблюдения за пациентками.

Овотестикулярное нарушение формирования пола 46,XY является редким вариантом патологической дифференцировки гонад. У пациента в возрасте 1 года 3 мес отмечено двойственное строение наружных половых органов, отсутствие пальпируемых гонад и кариотип 46,XY. При визуализации полости малого таза была обнаружена матка. Гонады располагались на маточных трубах и макроскопически выглядели как овотестис: каждая гонада состояла из двух отсеков, разделенных прослойкой соединительной ткани. При гистологическом исследовании часть гонады была представлена тканью яичника, имела деление на корковое и мозговое вещество, содержала примордиальные фолликулы с выраженными дистрофическими изменениями; другие участки представляли собой незрелый эпителий канальцев с пролиферативными изменениями. В данном случае обоснован выбор женского пола воспитания, определяющий возможность адаптации в период полового созревания. На основании гистологического исследования выбрана тактика хирургического лечения, принято решение о проведении гонадэктомии.

В настоящее время во всем мире растет частота гестационного сахарного диабета (ГСД). Актуальность исследований в области ГСД обусловлена прежде всего неблагоприятными перинатальными исходами для женщин, такими как гестоз, преждевременные роды, макросомия плода, а также отдаленными осложнениями – высокими рисками развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) и метаболического синдрома. Патогенетическое сходство ГСД с СД2 дает основание рассматривать ГСД как мультифакторное заболевание, на развитие которого оказывают влияние многочисленные генетические и экзогенные факторы. Рецессивные варианты генов предрасположенности и наличие повреждающих экзогенных факторов могут стать причиной развития заболевания. Приведены данные о наследственной предрасположенности к ГСД, обсуждается сложная генная сеть ГСД, которая представляет собой ассоциации десятков генов, общих с таковыми диабетов разного типа, преимущественно СД2, а также разные метаболические пути, нарушение которых провоцирует заболевание. Кратко рассмотрены уже известные биомаркеры — потенциальные мишени для дальнейших исследований молекулярно-генетических и эпигенетических механизмов развития ГСД, анализ которых позволит более эффективно выявлять женщин групп высокого риска по развитию ГСД, будет способствовать выбору мер для его aктивной профилактики и оптимальной стратегии лечения.